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2009 Fiscal Year Annual Research Report

統合失調症の認知機能障害におけるアセチルコリン神経基盤の解明と創薬研究

Research Project

Project/Area Number 21790521
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

吾郷 由希夫  Osaka University, 薬学研究科, 助教 (50403027)

Keywords統合失調症 / 認知機能障害 / アセチルコリン / 環境因子 / PACAP / プレパルスインヒビション障害 / ムスカリン受容体 / 神経栄養因子
Research Abstract

本研究では、統合失調症の認知機能障害における新たな創薬標的基盤として、アセチルコリン(ACh)神経系に焦点を当て、疾患発症における「遺伝的要因」と「環境的要因」の両因子を取り入れたモデル動物を利用することで、その具体的な役割、治療標的としての可能性について追究した。
研究実施計画に基づき、プレパルスインヒビション障害を呈するpituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(PACAP)遺伝子欠損マウスおよび長期隔離飼育マウスのACh神経機能評価を行ったところ、大脳皮質前頭前野、線条体、海馬におけるACh合成酵素(コリンアセチルトランスフェラーゼ)および分解酵素(AChエステラーゼ)の活性については、それぞれ野生型マウスおよび群飼育マウスと同程度であり、変化は認められなかった。一方で、ニコチンおよびムスカリン受容体リガンドを用いた行動薬理学的解析から、長期隔離飼育マウスにおいて、ニコチン受容体機能は保持されているものの、ムスカリン受容体、特にM1受容体機能が低下していることを見出した。しかし、M1受容体の蛋白発現レベルは長期隔離飼育により影響を受けておらず、受容体以降のシグナル伝達に変化が生じている可能性が考えられた。
さらに、PACAPが神経細胞の発達期、脳における遊走や神経突起の伸展に影響を与え、神経回路の構築に重要な役割を担うことが示唆されていることから、PACAP遺伝子欠損マウスの海馬における神経栄養因子の発現量について解析したところ、NGFをはじめ、BDNF、NT-3、VEGF、GDNFに関して変化は見られなかったものの、IGF-1の有意な低下が認められた。IGF-1は神経新生などに深く関与することから、PACAP遺伝子欠損マウスの海馬機能の障害に一部寄与している可能性が見出された。

  • Research Products

    (21 results)

All 2010 2009

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (17 results)

  • [Journal Article] Environmental factors during early developmental period influence psychobehavioral ahnormalities in adult PACAP-deficient mice2010

    • Author(s)
      Toshihiro Ishihama, 他6名
    • Journal Title

      Behavioural Brain Research 209

      Pages: 274-280

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ガランタミンによるムスカリン性アセチルコリン受容体活性化の機構2009

    • Author(s)
      吾郷由希夫、松田敏夫
    • Journal Title

      生体の科学 60

      Pages: 408-409

  • [Journal Article] 代謝型グルタミン酸受容体と精神疾患2009

    • Author(s)
      吾郷由希夫、川崎俊之
    • Journal Title

      脳21 12

      Pages: 333-339

  • [Journal Article] うっ病と副腎皮質ステロイドホルモン受容体2009

    • Author(s)
      吾郷由希夫、田熊一敞、松田敏夫
    • Journal Title

      日本薬理学雑誌 134

      Pages: 304-308

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 長期隔離飼育マウスの脳アセチルコリン神経系の機能解析2010

    • Author(s)
      西村百恵、香田健、矢野耕史、吾郷由希夫、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第83回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2010-03-17
  • [Presentation] 発育期環境ストレス負荷による精神機能障害と創薬2010

    • Author(s)
      吾郷由希夫、荒木良太、矢野耕史、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第83回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2010-03-16
  • [Presentation] グルココルチコイド長期負荷による中枢神経機能障害2010

    • Author(s)
      吾郷由希夫、矢野耕史、荒木良太、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第83回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2010-03-16
  • [Presentation] ガランタミンの長期隔離飼育誘発プレパルスインヒビション障害改善作用:ムスカリン性アセチルコリンM_1受容体の関与2009

    • Author(s)
      吾郷由希夫、香田健、矢野耕史、梨子田哲明、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会 合同年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-11-13
  • [Presentation] 幼若期環境強化のPACAP遺伝子欠損マウス異常行動に与える影響2009

    • Author(s)
      片岡駿介、石濱壽紘、真邉知佳、吾郷由希夫、新谷紀人、橋本均、馬場明道、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第19回日本臨床精神神経薬理学会・第39回日本神経精神薬理学会 合同年会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-11-13
  • [Presentation] Galantamine, but not donepezil, improves isolation rearing-induced deficits in prepulse inhibition : Implication of M_1 muscarinic acetylcholine receptors2009

    • Author(s)
      Yukio Ago, 他5名
    • Organizer
      The 1st Meeting of the Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-11-13
  • [Presentation] Early environmental enrichment improves some behavioral abnormalities in PACAP-KO mice2009

    • Author(s)
      Shunsuke Kataoka, 他8名
    • Organizer
      The 1st Meeting of the Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP)
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-11-13
  • [Presentation] アルツハイマー病治医療ガランタミンの感覚情報処理障害改善作用2009

    • Author(s)
      吾郷由希夫, 他4名
    • Organizer
      第59回日本薬学会近畿支部総会・大会
    • Place of Presentation
      大阪
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] Effects of environmental factors during development on abnormal phenotypes in PACAP knock-out mice2009

    • Author(s)
      Toshihiro Ishihama、Shunsuke Kataoka、Chika Manabe、Yukio Ago、Norihito Shintani、Hitoshi Hashimoto、Akemichi Baba、Kazuhiro Takuma、Toshio Matsuda
    • Organizer
      The 9th International Symposium on VIP, PACAP and Related Peptides
    • Place of Presentation
      鹿児島
    • Year and Date
      2009-10-06
  • [Presentation] ガランタミンはドパミンD_1受容体の活性化とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用によりマウス大脳皮質において細胞外アセチルコリン量を増加させる2009

    • Author(s)
      矢野耕史, 他5名
    • Organizer
      第32回日本神経科学大会
    • Place of Presentation
      愛知
    • Year and Date
      2009-09-17
  • [Presentation] Galantamine enhances cholinergic neurotransmission in vivo in mouse prefrontal cortex2009

    • Author(s)
      Ken Koda, 他5名
    • Organizer
      The 22nd Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry/Asian Pacific Society for Neurochemistry Joint Meeting
    • Place of Presentation
      釜山(韓国)
    • Year and Date
      2009-08-28
  • [Presentation] Environmental factors during development regulate the behavioral phenotypes of PACAP knockout mice2009

    • Author(s)
      Toshihiro Ishihama, 他8名
    • Organizer
      The 22nd Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry/Asian Pacific Society for Neurochemistry Joint Meeting
    • Place of Presentation
      釜山(韓国)
    • Year and Date
      2009-08-28
  • [Presentation] Involvement of prefrontal dopaminergic system in antidepressant-like effect of the glucocorticoid receptor antagonist2009

    • Author(s)
      Yukio Ago, 他5名
    • Organizer
      The 22nd Biennial Meeting of the International Society for Neurochemistry/Asian Pacific Society for Neurochemistry Joint Meeting
    • Place of Presentation
      釜山(韓国)
    • Year and Date
      2009-08-27
  • [Presentation] ガランタミンの感覚情報処理障害改善作用におけるムスカリンM_1受容体の関与2009

    • Author(s)
      矢野耕史, 他6名
    • Organizer
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-08-24
  • [Presentation] PACAP遺伝子欠損マウスの行動異常に対する発育環境の影響2009

    • Author(s)
      真邉知佳、石濱壽紘、片岡駿介、吾郷由希夫、新谷紀人、橋本均、馬場明道、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第115回日本薬理学会近畿部会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2009-06-26
  • [Presentation] ガランタミンのムスカリン受容体活性化を介したアポモルヒネ誘発プレパルスインヒビション障害抑制作用2009

    • Author(s)
      矢野耕史、香田健、吾郷由希夫、西村百恵、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第52回日本神経化学会大会
    • Place of Presentation
      群馬
    • Year and Date
      2009-06-24
  • [Presentation] PACAP遺伝子欠損マウス表現型の発育期環境因子依存性2009

    • Author(s)
      石濱壽紘、片岡駿介、真邉知佳、吾郷由希夫、新谷紀人、橋本均、馬場明道、田熊一敞、松田敏夫
    • Organizer
      第6回GPCR研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-05-08

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Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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