薬剤性肝傷害に著効を示すオザグレルの作用機序解明および新規治療戦略への展開

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790524
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 石塚 洋一 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 助教 (70423655)
• Keywords: オザグレル / トロンボキサンA2 / アセトアミノフェン / 肝傷害 / 有害事象

Research Abstract

本研究は、発生率の最も高く今後更なる発症数の増加が懸念されるアセトアミノフェン誘発肝傷害の新規治療法開発を企図し、申請者がトロンボキサンA2(TXA2)合成酵素選択的阻害薬オザグレルの卓越した抑制効果を見出したことを糸口とし、アセトアミノフェンをはじめとした重篤な薬剤性肝傷害における新規病態関連因子・治療薬候補の探索を目的に、本年度は以下のような研究成果を得た。
1.C57BL/6Nマウスアセトアミノフェン肝障害モデルにおいて見られる血清ALT値の上昇、小葉中心性壊死、肝実質細胞空胞化およびDNA断片化に対し、オザグレル塩酸塩の投与は用量依存的に顕著な抑制効果を示した。その効果は現在アセトアミノフェン肝傷害への唯一の治療薬であるN-アセチルシステインより優れていた。さらに、アセトアミノフェン投与数時間を経過した後にオザグレルを投与してもその効果は発揮されたことから、治療的効果を有することが示唆された。
2.C57BL/6Nマウスアセトアミノフェン肝障害モデルにおいて、顕著なトロンボキサンA2産生の亢進は現時点では確認出来なかった。
3.C57BL/6Nマウスアセトアミノフェン肝障害モデルにおいて見られるグルタチオンの減少に対し、オザグレル塩酸塩の投与は僅かながら抑制効果を示した。
4.ヒトリコンビナントCYP2E1およびマウス肝ミクロソームを用いたin vitroの検討では、オザグレル塩酸塩によるCYP2E1阻害作用は確認できなかった。
平成21年度の検討により、オザグレルが顕著なアセトアミノフェン誘発肝傷害の治療薬候補として有望なポテンシャルを有していることが証明できた。現在、オザグレルの明確な作用機序の詳細を調査中である。