2010 Fiscal Year Annual Research Report
がんのAKT経路解析によるEGFR分子標的薬の効果予測およびその増強
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21790542
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
栗林 景晶 札幌医科大学, 医学部, 講師 (50381257)
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| Keywords | EGF受容体 / PI3キナーゼ / EGF / 大腸癌 / Akt |
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| Research Abstract |
EGF受容体(EGFR)はチロシンキナーゼ活性を持つ膜貫通型蛋白(RTK)で、EGF、TGFαやneuregulinなどのリガンドが結合すると、Ras、PI3キナーゼやAktの活性化を起こす。その結果、細胞増殖が促進されるため、EGFRの過剰発現は多くの癌種で予後不良因子となっている。最近我々は、EGFRの発現レベルと、リン酸化Aktを指標とするPI3キナーゼ/Akt経路の活性化との間に、逆相関関係があることを見出した。
すなわち、大腸癌細胞株HCT116、LS180およびSW480を、血清飢餓後EGF刺激し、Akt経路の活性化とEGFRの発現をウエスタンブロッティングで解析した。その結果、EGF刺激でAkt経路が活性化し、EGFRの発現が低下した。また、PI3キナーゼをLY294002で阻害すると、EGFRの発現量が増加した。さらに、EGFRの発現がEGF以外の刺激による調節を受けているか否か検討するため、HCT116、HT29およびSW480を、インスリン、VEGFあるいはHGFで刺激したが、EGFRの発現量に変化を認めなかった。また、AktをsiRNAでノックダウンし、EGFRの発現をEGF刺激前後で比較したが、変化はみられなかった。
以上の結果は、EGFRの発現量が、EGFRの持つ自己リン酸化活性と、その下流のPI3キナーゼ活性の両者により調節されていることが示唆していた。また、EGFRの低下はEGF刺激に特異的であり、インスリン、VEGFあるいはHGFなど、他のRTKの影響を受けないことが明らかになった。
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Research Products
(6 results)
