Sirtuin遺伝子のアンチエイジング作用による血管障害抑制機構の解明

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21790621
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 大田 秀隆 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 医員 (20431869)
• Keywords: Sirt1 / eNOS / 老化抑制作用

Research Abstract

血管保護作用を有する薬剤(脂質低下薬、レズベラトロール、エストロゲンなどの性ホルモン)を細胞に加えた際のSirt1-eNOSによるそのメカニズム関与について検討を行った。PDE3阻害剤(シロスタゾール)、レズベラトロール、脂質低下薬(アトルバスタチン、ピタバスタチン)の血管老化抑制作用を確認した。またこれらの薬剤がeNOSの活性を優位に上昇させることもすでにNOS activation assayにて確認した。ヒト血管内皮細胞で、これら薬剤の処理によりSirt1、eNOSの発現が上昇、活性化し、血管壁細胞老化、障害を抑制しうることを確認した。薬剤による細胞老化に対する影響は、増殖能、形態学的変化、senescence-associated-β galactosidaseの染色およびウェスタンブロットにより検討した。Sirt1またin vivoの系としてはパラコート投与マウスを用いた。パラコート25mg/kg腹腔内投与による大動脈血管内皮細胞老化をこれら薬剤の強制経口投与により抑制できることも確認した。これら検体についてSirt1、eNOS発現について組織免疫学的検討も行った。引き続き、Sirt1ノックアウトマウスで、血管老化が亢進されること、そしてeNOSノックアウトマウスではそれらの影響が軽減されることを来年度検討していく。またヒトの検体についても、これらの薬剤投与によるSirt1の発現の影響を検討していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] SIRT1/eNOS Axis as a Potential Target against Vascular Senescence, Dysfunction and Atherosclerosis (2010)
  • Author(s): Ota H, Eto M, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aortic arch calcification detectable on chest X-ray is a strong independent predictor of cardiovascular events beyond traditional risk factors (2010)
  • Author(s): Iijima K, Hashimoto H, Ota H, et al.
  • Journal Title: Atherosclerosis (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Sirolimus and everolimus induce endothelial cellular senescence via sirtuin 1 down-regulation : therapeutic implication of cilostazol after drug-eluting stent implantation (2009)
  • Author(s): Ota H, Eto M, Ako J, Ogawa S, Iijima K, Akishita M, Ouchi Y.
  • Journal Title: J Am Coll Cardiol 53 Pages: 2298-305
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト内皮細胞における酸化ストレス誘発性早期老化のシロスタゾールによるSirt1上方制御を介した抑制 (2009)
  • Author(s): 大田秀隆, 江頭正人, 他5名
  • Organizer: 第41回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • Place of Presentation: 山口
  • Year and Date: 20090717-20090718