2009 Fiscal Year Annual Research Report

生活習慣病の原因としての組織慢性炎症の発生機序の解明と新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number	21790706
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	藤生克仁 The University of Tokyo, 医学部附属病院, 特任助教 (30422306)
Keywords	細胞・組織 / 発現制御 / 循環器・高血圧 / シグナル伝達
Research Abstract	生活習慣病に共通した炎症・組織リモデリングを制御する分子機構について、転写因子KLF5とそのエフェクター分子であるS100A8、S100A9を軸にして解析を進める、腎障害時の組織炎症の発生機序を転写制御の観点から、クロマチン免疫沈降法を用いた検討で明らかにした。また、この機序において、マクロファージの組織へのリクルートが重要であることを明らかにし、この遺伝子が炎症性マクロファージを特異的にリクルートするメカニズムも明らかにした。また、腎障害時にどのような因子がKLF5を誘導するかについて検討し、Xをすでに同定しており、現在Xの腎障害における役割について検討している。次に、肥満においてS100A8およびS100A8, S100A9の両者を脂肪組織に特異的に発現するマウスを樹立し、現在、解析を勧めている。また、KLF5と下流遺伝子であるS100A8, S100A9の発現の空間的、時間的変化を、動脈硬化モデル、肥満モデル、糖尿病モデルなどの生活習慣病モデル動物で検討し、すべてに共通したS100A8, S100A9の誘導メカニズムについて検討し、KLF5が定常状態における組織安定化に働いているのと同時に、炎症時には積極的に定常状態を解除し、炎症状態を勧める機序をあきらかにした。詳細については、現在解析中である。また、新規治療法へのアプローチとして、KLF5阻害薬であるAm80については、臨床応用を鑑み、Am80溶出ステントを作製し、大型動物実験まで終了した。