2010 Fiscal Year Annual Research Report
心臓Naチャネル病の病態解明-心房細動モデルマウスの作製・解析-
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21790720
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
牧山 武 京都大学, 医学研究科, 助教 (30528302)
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| Keywords | 不整脈 / 分子心臓病態学 / イオンチャネル |
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| Research Abstract |
・心臓Na+チャネルの遺伝子解析・機能解析
これまで、全国の施設より1200家系、2100症例の家族性不整脈患者ゲノムDNAを集積し、心臓NaチャネルやKチャネル、他の疾患候補遺伝子の遺伝子解析・病態解析を行っている。今年度は、以下のような新しい知見を得た。
・新規心臓Naチャネル制御蛋白(TCAP)の解析
心筋唯一のNaチャネルであるSCN5A遺伝子の異常により、多彩な遺伝性不整脈疾患を引き起こすことが知られている。これら心臓Naチャネル病の機序の一つとしてチャネル制御蛋白の関与が考えられる。
今回、我々は心臓Naチャネル結合蛋白であるTCAP(Z帯構成蛋白)に注目し、遺伝性不整脈疾患への関与を調べるため、不整脈患者ゲノムライブラリーを用いたTCAP遺伝子スクリーニングを行ったところ、1つの遺伝子異常、3つの多型を検出した。ホールセル・パッチクランプ法を用いた電気生理学的機能解析では、R153H変異はNa電流を減少させ、TCAP遺伝子異常は遺伝性不整脈疾患の発症に関与する可能性があると考えられた。
・Brugada症候群の新たな原因遺伝子(KCNE5)
Brugada症候群は中年男性の心室細動による夜間突然死を特徴とし、約10-20%に心臓Naチャネル遺伝子異常が検出されるが、まだ遺伝的背景は十分に解明されていない。我々は、KCNE5(心臓Kチャネル遺伝子βサブユニット)一過性外向きK+チャネルItoの電流量を増加し、Brugada症候群を引き起こすことを報告した。(Ohno et al.Circulation Arrhythmia and Electrophysiology 2011 in press) KCNE5は、X染色体上にあり、Brugada症候群の性差(男性:女性 9:1)に関与する可能性が考えられた。
・心房細動モデルマウスの作製、解析
心房細動患者にて検出したSCN5A遺伝子異常、KCNJ2遺伝子異常のモデルマウス(過剰発現マウス、ノックインマウス)作製をすすめている。
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