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2009 Fiscal Year Annual Research Report

肺コレクチンによるトル様受容体およびインフラマソーム介在炎症制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21790776
Research InstitutionSapporo Medical University

Principal Investigator

大野 千明 (西谷 千明)  Sapporo Medical University, 医学部, 助教 (30381255)

Keywordsコレクチン / 肺サーファクタント蛋白質 / トル様受容体 / 肺サーファクタント脂質 / 自然免疫 / 酸化肺サーファクタント脂質 / 炎症応答 / マクロファージ
Research Abstract

本研究では、肺サーファクタント蛋白質およびリン脂質によるTLR介在炎症制御機構の全容を明らかにすることにより、過剰な炎症により惹起される病態肺進展へのメカニズムを解明し、治療応用へ向けた分子基盤の確立を目的として遂行された。以下に研究成果を要約する。(1)ラット気管支肺胞洗浄液より肺サーファクタント脂質を分離後、自動酸化により酸化肺サーファクタント脂質(OxSL)を作成した。TLR4, MD-2及びNF-κBレポーター遺伝子を発現させたHEK293細胞を用い、OxSL存在下でLPS刺激を行い、ルシフェラーゼァッセイ法によるNF-κB活性化を測定した。その結果、OxSLはNF-κBの活性化を抑制した。さらに、ラット肺胞マクロファージにおけるLPSが惹起するTNF-α分泌に及ぼすOxSLの効果を検討した。その結果、OxSLはLPS惹起TNF-αの分泌を抑制した。(2)パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール(POPG)およびホスファチジルイノシトール(PI)などの陰イオン性肺サーファクタントリン脂質がMD-2およびCD14と結合することで、LPSが惹起するTLR4介在炎症応答を抑制することを明らかにした。(3)肺サーファクタント蛋白質A及びD(SP-A及びSP-D)同様、カルシウム依存性の糖質結合性を有するマンノース結合蛋白質(MBL)が、SP-AやSP-Dとは異なる機序でTLRと結合すること、さらに、TLR4^<C88A>変異体を用いた解析から、TLR4の細胞表面発現には、MD-2の存在が必須であることを明らかにした。
以上のことから、酸化肺サーファクタント脂質、陰イオン性サーファクタントリン脂質および肺サーファクタント蛋白質は、MD-2, CD14およびTLR4を介してLPS惹起炎症応答を制御することが明らかとなった。このことから、肺における自然免疫機構において、肺サーファクタントが様々な機序で生体防御機能を担っていることが解明された。

  • Research Products

    (9 results)

All 2009

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] Mutational analysis of Cys(88) of Toll-like receptor 4 highlights the critical role of MD-2 in cell surface receptor expression2009

    • Author(s)
      Nishitani C
    • Journal Title

      Int Immunol. 21

      Pages: 925-934

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Anionic pulmonary surfactant phospholipids inhibit inflammatory responses from alveolar macrophages and U937 cells by binding the lipopolysaccharide-interacting proteins CD14 and MD-2.2009

    • Author(s)
      Kuronuma Y
    • Journal Title

      J Biol Chem. 284

      Pages: 8434-8443

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mannose binding lectin and lung collectins interact with Toll-like receptor 4 and MD-2 by different mechanisms.2009

    • Author(s)
      Shimizu T
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta. 1790

      Pages: 1705-1710

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 肺コレクチンによる自然免疫制御機構2009

    • Author(s)
      黒木由夫
    • Journal Title

      生化学 81

      Pages: 182-188

  • [Journal Article] 肺コレクチンによるレジオネラ菌の増殖抑制2009

    • Author(s)
      澤田格
    • Journal Title

      分子呼吸器病 13

      Pages: 117-119

  • [Presentation] 肺サーファクタント脂質の酸化によるLPS惹起炎症性細胞応答の抑制2009

    • Author(s)
      西谷千明
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] 非定形抗酸菌に対する肺コレクチンの生体防御機構2009

    • Author(s)
      有木茂
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸ポートアイランド
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] Pulmonary Surfactant Protein D Inhibits Lipopolysaccharide (LPS)-Induced Inflammatory Cell Responses by Altering LPS Binding to Its Receptors2009

    • Author(s)
      西谷千明
    • Organizer
      Experimental Biology 2009
    • Place of Presentation
      Ernest N.Morial convention centere, New Orleans
    • Year and Date
      2009-04-19
  • [Presentation] Roles of pulmonary collectins in host defense against Legionella pneumophila infection2009

    • Author(s)
      有木茂
    • Organizer
      Experimental Biology 2009
    • Place of Presentation
      Ernest N.Morial convention centere, New Orleans
    • Year and Date
      2009-04-19

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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