2009 Fiscal Year Annual Research Report
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21790799
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
太田 哲人 Tokyo Medical and Dental University, 医学部附属病院, 助教 (00510356)
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| Keywords | 高血圧 / WNK4キナーゼ / 遺伝子改変マウス / Na-Cl輸送体(NCC) / アンギオテンシンII / アルドステロン |
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| Research Abstract |
塩分感受性高血圧を引き起こす遺伝性の腎疾患(偽性低アルドステロン症II型)の原因遺伝子がWNKキナーゼであるという報告をうけ、当研究室ではWNK4の病原性PHAIIモデルマウスを作製しWNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸化カスケードが亢進していることを見いだし、PHAII患者においてNCCの機能亢進が高血圧をきたすと報告した(Cell metabolism, 2007)。WNKキナーゼが腎臓における塩分調節系に重要な役割をもつと考えられたが、WNK4の病態生理に関しては不明であり、WNK4遺伝子改変マウスを作製し解析に入った。WNK4キナーゼノックアウトマウスは胎児致死であることから、我々は、WNK4低形成マウス(WNK4 hypomorphマウス)を作製した。このマウスはtelemetryシステムによる血圧測定にて野生型マウスと比べ低血圧を呈し、代謝ゲージでの観察で低塩分食飼育下において、Na再吸収能が低下していた。またマウス腎におけるOSR1/SPAKキナーゼのリン酸化の程度、Na-Cl輸送体(NCC)のリン酸化も減弱しており、このWNK4 hypomorphicマウスの解析からWNK4キナーゼはNCCに対して正の制御因子として機能するということが判明し報告した。また、AngiotensinII投与にてこのWNK4-OSR1/SPAK-NCCリン酸カスケード系が亢進しこの系がAngiotensinII recep tor blockerまたはaldosterone receptor blockerにて抑制されることから、この系の上流にはAngiotensinII、aldosteroneがあり制御に関与していることも報告した。WNKキナーゼが生体内での塩分調節系として血圧コントロールに関与していることが判明し、この系の抑制が血圧コントロールのメカニズムを解明する上でも重要であることが示唆される。
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