2009 Fiscal Year Annual Research Report
多発性硬化症モデルの予後に関連する再発・寛解維持の制御機構～自己免疫ワクチン
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21790855
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
林 幼偉 National Center of Neurology and Psychiatry, 神経研究所免疫研究部, 併任研究員 (80392439)
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| Keywords | 免疫学 / 脳・神経疾患 / 制御性細胞 |
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| Research Abstract |
多発性硬化症(以下MS)は中枢神経系に脱髄病変を生じ、症状の再発・寛解を繰り返す神経難病であり、代表的な動物モデルとして実験的自己免疫性脳脊髄炎(以下EAE)が研究され、現在では単相型・再発寛解型・慢性型などMSの多彩な経過に類似した様々なモデルが作成されつつある。しかし感作する脳炎惹起性ペプチドはモデル動物種や系統に依存していることからEAEの臨床経過も遺伝的に一律であると思われてきた。
我々は複数の脳炎惹起性ペプチドが同定されているSJL/Jマウスにおいては感作ペプチドの違いによって全く異なる臨床経過をとることを発見し、遺伝的素因によらない再発寛解のメカニズムを解明する糸口と考えた。まず再発寛解型のモデルとして広く使用されているPLP139-151によるEAEがさらに寛解後にどのペプチドで追加免疫しても再誘導されるのに対し、これと重複するPLP136-150によって誘導されるEAEは一切再発しない単相型で、寛解後にどのペプチドで追加免疫しても再誘導されず寛解を長期に維持するという大きな違いを示すことを見いだした。その違いが末梢リンパ節に寛解期以降で誘導されるCD4^+CD25^+FQxp3^+制御性T細胞(Treg)が長期に高値で維持されるかどうかという量的な動態の違いと、最も制御能の高いCD69CD103共陽性の分画(DP-Treg)を多く含むかどうかという質的な違いによることを発見し、さらに脳炎惹起性ペプチドにはヒエラルキーがあり優位性が高いペプチドほどそれで誘導したEAEはむしろ再発・再誘導されにくいことを明らかにした。そしてこのDP-Tregは特にCrLA4, ICOS, LAG3, FR4などの主要なTreg関連分子の発現が他の分画より圧倒的に高く、IL10やLAPの産生も多く、Foxp3とともにRORgtも共発現し、IL17も少量産生する特殊な一群であり、IL17産生Treg・active Tregや制御性Th17細胞と呼ばれる細胞群の範疇に属すると考えられ、EAEの発症・増悪の本態である炎症性Th17細胞との関係で解析すべき群であると思われた。
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