2010 Fiscal Year Annual Research Report
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21790887
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
渋沢 信行 群馬大学, 医学部, 助教 (90396622)
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| Keywords | 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン / 糖尿病 / マイクロアレイ |
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| Research Abstract |
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(thyrotropin-releasing hormone ; TRH)は、視床下部より分泌され、下垂体甲状腺刺激ホルモン(TSH)産生細胞に作用しTSHの合成分泌を刺激する。我々のグループにおいて確立されたTRH遺伝子欠損マウス(TRHKO)の研究により興味深いことにTRHKOでは耐糖能障害が観察され、膵ランゲルハンス氏島からのインスリン分泌の低下も認められた。これまで膵臓β細胞にTRHの存在は知られていたが、インスリン分泌に対する作用の詳細は不明であった。そこで今回、TRHKO膵臓より単離したラ氏島を利用しマイクロアレイ解析を行い、TRH欠損による遺伝子発現への影響を解析した。
マイクロアレイの結果、有効な発現を示す7827遺伝子が検出された。野生型マウスと比較してTRHKOマウスから単離したラ氏島では179遺伝子が2倍以上の発現低下、155遺伝子が2倍以上の発現増加を示した。この中から、我々はfibroblast growth factor 21 (FGF21)に注目した。FGF21は、生体において糖、脂質などのエネルギー代謝の重要な調節因子として働いており、膵臓β細胞機能に作用することも報告されている。TRHKOから単離したラ氏島におけるFGF21 mRNAレベルは、野生型マウスのラ氏島での皿RNA発現レベルの約40～60%に低下しており、これはTRHKOに甲状腺ホルモンを補充した場合も同様だった。
TRHによるFGF21遺伝子発現のメカニズムを解明するため、FGF21プロモーターをクローニングしLuciferase発現レポータープラスミドに導入しプロモーター活性測定、プロモーターの欠失変異コンストラクトを作製し、TRHの活性責任部位の決定を試みた。β細胞の株化細胞であるβHC9、βTC6細胞等を利用して、プロモーター解析やEMSAの結果、TRH応答部位が判明し、関与する転写因子等の核内蛋白質の存在が示唆された。
生体での膵臓β細胞の正常な機能維持にTRHは重要であり、その作用機構の1つとしてFGF21が関与していると考えられた。TRHは膵ラ氏島において遺伝子転写レベルでFGF21発現調節を行っている。
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Research Products
(2 results)
