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2009 Fiscal Year Annual Research Report

ETV6/FLT3融合遺伝子による造血器悪性腫瘍 発症機構の解析

Research Project

Project/Area Number 21790913
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

菱澤 方勝  Kyoto University, 医学研究科, 助教 (90444455)

Keywords白血病 / マウス / 融合遺伝子 / FLT3 / ETV6
Research Abstract

我々は、患者の骨髄からt(12;13)(p13;q12)転座を同定し、この染色体相互転座からETS variant gene 6 (ETV6; TEL)とFMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3)の融合遺伝子ETV6/FLT3を確認した。この染色体転座は、これまで一例の骨髄増殖性疾患で報告されているが、腫瘍化における役割についての詳細は解明されていない。融合遺伝子の全長をクローニングし、これをBa/F3や32D細胞に遺伝子導入するとFLT3のtyrosineが恒常的にリン酸化され、IL-3非依存性に生存することを確認した。さらに、レトロウイルスベクターを用いてマウスの骨髄細胞に遺伝子導入し、同系マウスに骨髄移植をおこなったところ、移植後早期に致死的な骨髄増殖性疾患を発症することも判明した。正常のFLT3はそのligandと結合してdimerを形成し活性化されるが、ETV6のhelix-loop-helix domain (HLH)のdeletion mutantやFLT3のkinese dead mutantを用いたマウス骨髄移植の解析では、この融合遺伝子ではHLHのoligomerizationとFLT3のtyrosine kinaseの活性化が腫瘍化に必須であった。さらに、急性骨髄性白血病でしばしばみられるFLT-ITD変異では,FLT3のチロシン残基の中でjuxtamenbrane domainのY589およびY591のリン酸化によるSTAT5の活性化が腫瘍化において重要と報告されているが、ETV6-FLT3においてはこのリン酸化は腫瘍化に必須ではなく、adaptor proteinであるGrb2の結合が重要であることが示唆された。

  • Research Products

    (5 results)

All 2009

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (3 results)

  • [Journal Article] Transfusion-Related Acute Lung Injury (TRALI) Induced by Donor-Derived Anti-HLA Antibodies in Aplastic Anemia : Possible Priming Effect of Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) on the Recipient Neutrophils2009

    • Author(s)
      Masakatsu Hishizawa, et.al.
    • Journal Title

      Internal Medicine 48

      Pages: 1979-1983

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 成人T細胞白血病2009

    • Author(s)
      菱澤方勝、内山卓
    • Journal Title

      医学と薬学 61

      Pages: 163-169

  • [Presentation] Direct Binding of Grb2 Is Required for Efficient Induction of Myeloproliferative Disease in Mice by ETV6/FLT32009

    • Author(s)
      Kazuhisa Chonabayashi, et.al.
    • Organizer
      51th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
    • Place of Presentation
      Ernest N.Morial Convention Center, New Orleans, LA, U.S.
    • Year and Date
      2009-12-06
  • [Presentation] ETV6/FLT3 fusion gene induces a fatal myeloproliferative disorder in a murine rbone marrow transplantation model2009

    • Author(s)
      Kazuhisa Chonabayashi, et.al.
    • Organizer
      第71回日本血液学会学術総会
    • Place of Presentation
      京都国際会館、京都
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] Efficient and rapid induction of myeloproliferative disorder (MPD) by ETV6/FLT3 fusion gene using a murine bone marrow transplant model2009

    • Author(s)
      Kazuhisa Chonabayashi, et.al.
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜、横浜
    • Year and Date
      2009-10-02

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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