2009 Fiscal Year Annual Research Report
造血幹細胞の自己複製における白血病関連因子MOZとMORFの機能の解明
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21790927
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| Research Institution | National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East |
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Principal Investigator |
勝本 拓夫 National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East, 分子腫瘍学部, 研究員 (50469970)
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| Keywords | 造血幹細胞 / 自己複製 / 転写制御因子 / ヒストンアセチル化酵素 |
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| Research Abstract |
MOZ及びMORFは、Myst型のヒストンアセチル化酵素であり、急性骨髄性白血病において融合遺伝子を形成し、その発症に寄与することが知られている。これまでの遺伝子欠損マウスの解析からMOZが造血幹細胞の自己複製に必須の遺伝子であることを報告してきた。さらにMORFについても遺伝子欠損マウスを作製して造血幹細胞の自己複製能を解析したところ、MOZと同様に自己複製能が障害されていることを見いだした。今年度の解析からMORFが、MOZと同様に造血系に重要な転写因子であるAML1とPU.1に結合して、その転写を協調的に活性化することを明らかにした。またMOZとMORFの両遺伝子をヘテロ欠損したマウスを作製して造血における役割を解析した結果、このマウスの胎仔肝臓において、造血幹細胞、造血前駆細胞及びB細胞分画が減少していること、競合的再構築法において単独ヘテロ欠損マウスよりも骨髄再構築能が低下していることを明らかにした。これらの結果は、造血系においてMOZとMORFの間で協調的な機能を持つこと、またその分子メカニズムとしてAML1やPU.1による転写調節を介していることが示唆された。さらに純系のMORF欠損マウスは生後4週までに致死となってしまうが、遺伝的背景を多様化することによって成体まで生存可能なMORF欠損マウスを作製した。このマウスは低成長で、造血系において胸腺及び脾臓細胞数の減少といった表現型が見られたが、各造血系細胞分画の割合に顕著な変化は見られなかった。今後は成体型造血幹細胞の自己複製におけるMORFの機能についても解析を進める。以上の結果からMOZとMORFは、造血系細胞の発生・分化及び造血幹細胞の自己複製機構において重要な役割を果たしており、両分子による協調した分子機構の存在が示唆された。
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