MLL-AF4ファミリー融合蛋白の白血病発症機序の解析と新規治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791000
• Research Institution: Kyoto Prefectural University of Medicine
• Principal Investigator: 今村 俊彦 Kyoto Prefectural University of Medicine, 医学研究科, 助教 (30444996)
• Keywords: MLL / AF4 / 白血病発症機序 / レトロウイルス / 乳児白血病

Research Abstract

MLL-AF4陽性急性リンパ性白血病の予後は現在も著しく不良であり、その白血病発症機序の解明は新たな治療法の開発に向けて極めて重要である。そこで、我々はレトロウイルス遺伝子発現系を用い、MLL-AF4融合遺伝子の白血病発症機序の解析を行った。Myeloid transformation assayの結果、MLL-human AF4(MLL-hAF4)はマウスLineage-(Lin-)骨髄細胞を不死化できなかったが、hAF4をmurine Af4(mAf4)に置換したところ、Lin-骨髄細胞の不死化が確認された。細胞表面マーカー解析では、B220, CD19陰性、Mac-1陽性であり、定量RT-PCRにてHoxA9, A10, Meis1の発現増強が見られ、クロマチン免疫沈降法により、HoxA9のプロモーターにおけるH3K79 dimethylationが明らかとなった。以上の結果から、MLL-mAf4はHoxA群遺伝子のプロモーターのヒストンH3リジン79(H3K79)dimethylationを介して、HoxA群遺伝子の発現を増強させることにより、Lin-骨髄細胞を不死化しているものと考えられた。また、hAF4/mAf4キメラ遺伝子解析の結果から、mAf4(aa.1026-1177)の領域がMLL-mAf4の不死化能には必須であり、定量RT-PCRによる解析の結果、この領域が、融合遺伝子のマウスLin-骨髄細胞中での安定した発現に重要である事が明らかとなった。以上の結果から、本実験モデルはヒトのMLL-AF4陽性白血病の白血病発症機序を良く再現しており、新規治療法の開発に向けた優れたモデルとなることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] Complications of Evans' syndrome in an infant with hereditary spherocytosis : a casereport. (2009)
  • Author(s): Yoshida H, Ishida H, Yoshihara T, Kamesaki T, Kuwana M, Imamura T, Morimoto A
  • Journal Title: J Hematol Oncol 2 Pages: 40-40
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japan LCH Study Group. Langerhans cell histiocytosis with multifocal bone lesions : comparative clinical features between single and multi-systems. (2009)
  • Author(s): Imashuku S, Kinugawa N, Matsuzaki A, Kitoh T, Ohki K, Shioda Y, Tsunematsu Y, Imamura T, Morimoto A
  • Journal Title: Int J Hematol 90 Pages: 506-512
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comprehensive analyses and characterization of haemophagocytic lymphohistiocytosis in Vietnamese children. (2009)
  • Author(s): My LT, Lien LB, Hsieh WC, Imamura T, Anh TN, Anh PN, Hung NT, Tseng FC, Chi CY, Dao NT, Le DT, Thinh LQ, Tung TT, Imashuku S, Thuong TC, Su IJ
  • Journal Title: Br J Haematol 148 Pages: 301-310
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Monocytic differentiation of myeloid leukemia cell lines induced by ATRA and 5-Aza-2'-Deoxycitidine. (2009)
  • Author(s): Fujiki A, Imamura T, Hirashima Y, Miyachi M, Yagyu S, Nakatani T, Sugita K, Hosoi H
  • Organizer: American Society of Hematology, 51st Annual Meeting
  • Place of Presentation: New Orleans, Louisiana, U.S.A.
  • Year and Date: 20091205-20091208
• [Presentation] レトロウイルス遺伝子発現系を用いたMLL-AF4融合遺伝子の機能解析. (2009)
  • Author(s): 平嶋良章, 今村俊彦, 中谷拓也, 藤木敦, 宮地充, 細井創, Luo RT, Thirman MJ
  • Organizer: 第51回日本小児血液学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] MLL再構成陽性急性骨髄性白血病細胞株におけるATRA, 5-Aza併用による分化誘導療法の試み. (2009)
  • Author(s): 藤木敦, 今村俊彦, 平嶋良章, 宮地充, 柳生茂希, 中谷拓也, 杉田完爾, 細井創
  • Organizer: 第71回日本血液学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Book] New専門医を目指すケース・メソッド・アプローチ3血液疾患(嘉数直樹,岡本真一郎編) (2010)
  • Author(s): 今村俊彦
  • Total Pages: 437
  • Publisher: 日本医事新報