2010 Fiscal Year Annual Research Report
金属錯体モジュールを利用した新規p53阻害剤の開発
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21791218
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
森田 明典 東京理科大学, 理工学部, 助教 (90334234)
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| Keywords | p53阻害剤 / 放射線防護剤 / 亜鉛キレート化剤 / DNA損傷 / アポトーシス |
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| Research Abstract |
本研究では、p53阻害に有効な亜鉛イオン配位性の錯体モジュールに、p53結合性モジュールを付加し、p53への特異性を高めたp53阻害性の放射線防護剤の開発を目指している。
昨年度は、p53依存性の放射線誘発アポトーシスを引き起こすMOLT-4細胞を用いて、亜鉛キレート化剤のp53阻害剤としての有効性評価を行った。その結果、検討した5種のキレート化剤の内、2種がアポトーシス抑制効果を示した。アポトーシス抑制効果が最も高かったBispicenは、p53変性作用を示し、転写依存性・非依存性両経路のアポトーシス過程を抑制した。さらに、p53ノックダウン細胞株での比較から、Bispicenのアポトーシス抑制効果がp53特異的であることも明らかとなった。また、亜鉛キレート化剤選出の過程で、p53転写非依存性アポトーシス誘導経路に特異的に作用する化合物も見いだした。
今年度は、Bispicenをキレートモジュールとし、さらにp53特異的結合ペプチドCDB3を付加してp53への特異性を高めたハイブリッド化合物を合成し、研究代表者らが以前に発見した放射線防護剤オルトバナジン酸ナトリウムよりも優れたp53阻害剤の開発を目指した。合成した試作品のp53依存性アポトーシス抑制効果を検討したが、試作品は細胞膜透過性が低く、培地に添加するだけでは十分なアポトーシス抑制効果は得られなかった。そこで、CDB3が酸性ペプチドであることを考慮し、リポポリアミン系の細胞導入試薬を用いたところ、導入が可能となった。導入された細胞は、Bispicen単体を処理した細胞よりもアポトーシスが抑制され、このハイブリッド化合物のp53特異性が高まっていることが示唆された。現在、このハイブリッド化合物の改良版としてCDB3ペプチドのN末端に細胞導入効率を高める官能基の導入を進めているところである。
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