HMGB-1制御による肝虚血再灌流障害抑制法の開発と肝移植への応用

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791306
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 篠田 昌宏 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50286499)
• Keywords: HMGB1 / 肝虚血再灌流障害 / 人工肝臓 / 遺伝子治療

Research Abstract

i)HMGB-1動態:ラット肝虚血再灌流傷害モデルにおいて血中HMGB-1が著明に上昇することを確認済みである。
ii)小動物モデル:HMGB-1を制御するためのstrategyを下記のごとく実施、検討予定である。
(1)抗HMGB-1抗体。劇的な病態改善効果を確認済みである。
(2)HMGB-1阻害タンパクであるHMGB-1 A Boxの遺伝子導入。本学分子生物学教室と共同で本実験用にHMGB-1 A Boxのアデノウィルスベクター(以下Adex-HMGB-1ABox)を作製し、培養肝細胞に遺伝子導入した。培養上清中におけるA boxタンパクの発現ラット肝細胞内におけるタンパク発現を確認している。現在ラット肝虚血再灌流傷害モデルにおける病態改善効果を検討中である。
(3)Adex-HMGB1ABoxを培養肝細胞(ラット初代肝細胞、ブタ初代肝細胞、不死化ヒト肝細胞等)に感染させHMGB-1 A Box産生性肝細胞を作製し、さらにこの肝細胞を人工肝臓に内蔵し体外循環下に治療するという手法を予定している。共同研究関係を結んでいる米国マサチューセッツ総合病院外科(Martin L Yarmush教授ら)から小動物用平板型ハイブリッド人工肝臓を供与され、Aboxタンパク産生性ラット肝細胞を樹立するまでに至っている。
iii)大動物モデル:臨床応用を念頭に、HMGB-1特異的吸着カラムをブタモデルで稼働させ、カラムによるHMGB-1吸着効果を明らかにした。同カラムによる各種サイトカインの吸着効果はこれまでも報告されていたが、HMGB-1吸着効果は初の報告であり特許を申請中である。また、同カラムにて肝炎誘発後20時間後より4時間治療をしたところ、コントロールカラム(空カラム)群に比べて肝逸脱酵素の上昇抑制や生存率の改善傾向を認めた。今後も治療プロトコールを改変しよりよい治療効果を目指す予定である。

Research Products

• [Journal Article] Protective Effect of High-Mobility Group Box 1 Blockade on Acute Liver Failure in Rats (2010)
  • Author(s): Takano K, Shinoda M, Tanabe M, et al.
  • Journal Title: Shock Volume: 34 Pages: 573-579
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 急性肝不全患者における血清HMGB1とブタ肝不全モデルを用いたHMGB1吸着カラムの開発 (2011)
  • Author(s): 西山亮, 篠田昌宏, 田邉稔, 大島剛, 高野公徳, 海老沼浩利, 山田晋吾, 宮庄拓,須田康一, 松原健太郎, 尾原秀明, 竹内裕也, 板野理, 河地茂行, 齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第47回日本腹部救急医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-03-18
• [Presentation] HMGB1制御による急性肝不全に対する新治療の開発～診療に役立つ治療法の研究～ (2011)
  • Author(s): 篠田昌宏, 田邉稔, 高野公徳, 大島剛,西山亮, 海老沼浩利, 山田晋吾, 宮庄拓,須田康一, 竹内裕也, 板野理, 河地茂行,齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第47回日本腹部救急医学会総会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2011-03-17
• [Presentation] HMGB1制御による急性肝不全に対する新治療の開発 (2011)
  • Author(s): 篠田昌宏, 田邉稔, 高野公徳, 大島剛,西山亮, 海老沼浩利, 高柳淳, 山田晋吾,宮庄拓, 福永興壱, 松原健太郎, 須田康一, 林田哲, 八木洋, 尾原秀明, 竹内裕也, 板野理, 河地茂行, 斎藤英胤, 日比紀文, 丸山征郎, 北川雄光
  • Organizer: 第1回HMGB1シンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2011-02-26
• [Presentation] High mobility group box-1に着目した急性肝不全治療の基礎的検討 (2010)
  • Author(s): 西山亮, 篠田昌宏, 田邉稔, 大島剛, 高野公徳, 海老沼浩利, 山田晋吾, 宮庄拓, 須田康一, 松原健太郎, 尾原秀明, 竹内裕也, 板野理, 河地茂行, 齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第17回外科侵襲とサイトカイン研究会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2010-12-11
• [Presentation] 急性肝不全患者における血清High mobility group box 1値とブタ肝不全モデルを用いたHMGB1吸着カラム開発の検討 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 海老沼浩利, 山田晋吾, 宮庄拓, 西山亮, 高野公徳, 須田康一, 林田哲, 福永興壱, 山岸由幸, 尾原秀明, 竹内裕也, 河地茂行, 齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第48回日本人工臓器学会大会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2010-11-19
• [Presentation] High mobility group box 1 in acute liver failure patients and swines and establishment of an adsorption column. (2010)
  • Author(s): Oshima G, Shinoda M, Tanabe M, Ebinuma H, Takano K, Fuchimoto Y, Miyasho T, Yamada S, Suda K, Hibi T, Hayashida T, Fukunaga K, Obara H, Takeuchi H, Karwachi S, Mukai M, Hoshino K, Hibi T, Morikawa Y, Maruyama I, Kitagawa Y.
  • Organizer: The American Association for the Study of Liver Diseases 61st Annual Meeting and Postgraduate Course
  • Place of Presentation: Boston
  • Year and Date: 2010-11-02
• [Presentation] 急性肝不全患者の血清HMGB1濃度とブタ肝不全モデルを用いたHMGB1吸着カラムの開発 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 海老沼浩利,山田晋吾, 宮庄拓, 高野公徳, 須田康一,林田哲, 福永興壱, 山岸由幸, 竹内裕也, 河地茂行, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第46回日本移植学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-10-22
• [Presentation] 急性肝不全患者における血清HMGB1濃度とブタ肝不全モデルを用いたHMGB1吸着カラムの開発 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 海老沼浩利,山田晋吾, 宮庄拓, 高野公徳, 須田康一,林田哲, 福永興壱, 山岸由幸, 尾原秀明,竹内裕也, 河地茂行, 齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第52回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2010-10-14
• [Presentation] Serum high mobility group box 1 level in the patients with fulminant hepatic failure and its blockade in rat model. (2010)
  • Author(s): Shinoda M, Tanabe M, Oshima G, Takayanagi A, Miyasho T, Yamada S, Ebinuma H, Takano K, Hibi T, Suda K, Obara H, Takeuchi H, Kawachi S, Fukunaga K, Saito H, Hibi T, Maruyama I, kitagawa Y.
  • Organizer: The 4th International HMGB1 Symposium
  • Place of Presentation: Helsinki
  • Year and Date: 2010-06-22
• [Presentation] Serum level of high mobility group box 1 in patients with fulminant hepatic failure and its blockade in rat model. (2010)
  • Author(s): Oshima G, Shinoda M, Tanabe M, Takayanagi A, Miyasho T, Yamada S, Ebinuma H, Takano K, Hibi T, Suda h, Obara H, Takeuchi H, Kawachi S, Fukunaga k, Hibi T, Maruyama I, Kitagawa Y.
  • Organizer: ILTS 16th Annual International Congress
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] Protective effect of high-mobility group box 1 blockade on acute liver failure in rats. (2010)
  • Author(s): Takano K, Shinoda M, Tanabe M, Ono S, Miyasho T, Yamada S, Suda K, Fukunaga K, Hibi T, Obara H, Takeuchi H, Katiachi S, Yokota H, Maruyama I, kitagawa Y.
  • Organizer: ILTS 16th Annual International Congress
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] Hemoabsorption of high-mobility group box 1 in swine fulminant hepatic failure model. (2010)
  • Author(s): Oshima G, Shinoda M, Tanabe M, Takano K, Fuchimoto Y, Miyasho T, Yamada S, Suda K, Fukunaga K, Obara H, Kawachi S, Mukai M, Hoshino K, Morikawa Y, Maruyama I, Kitagawa Y.
  • Organizer: ILTS 16th Annual International Congress
  • Place of Presentation: Hong Kong
  • Year and Date: 2010-06-18
• [Presentation] 急性肝不全患者における血清中HMGB1動態の検討 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 海老沼浩利,山田晋吾, 宮庄拓, 西山亮, 高野公徳,須田康一, 林田哲, 福永興壱, 山岸由幸,尾原秀明, 竹内裕也, 河地茂行, 齋藤英胤, 丸山征郎, 日比紀文, 北川雄光
  • Organizer: 第25回日本Shock学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2010-05-29
• [Presentation] 急性肝不全患者血清中High mobility group box-1動態の検討 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 高野公徳,海老沼浩利, 須田康一, 竹内裕也, 山田晋吾, 宮庄拓, 福永興壱, 林田哲, 尾原秀明, 河地茂行, 日比紀文, 丸山征郎, 北川雄光
  • Organizer: 第96回日本消化器病学会総会
  • Place of Presentation: 新潟
  • Year and Date: 2010-04-22
• [Presentation] Serum high-mobility group box 1 level in the patients with fulminant hepatic failure and its blockade effect in rat model. (2010)
  • Author(s): Oshima G, Shinoda M, Tanabe M, Takayanagi A, Miyasho T, Yamada S, Ebinuma H, Takano K, Hibi T, Suda K, Obara H, Takeuchi H, Kawachi S, Eukunaga K, Hibi T, Maruyama I, Kitagawa Y.
  • Organizer: 45th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL)-The International Liver Congress 2010-
  • Place of Presentation: Vienna
  • Year and Date: 2010-04-17
• [Presentation] ラット急性肝不全モデルに対するHigh Mobility Group Box 1制御の病態改善効果 (2010)
  • Author(s): 高野公徳, 篠田昌宏, 大島剛, 田邉稔,宮庄拓, 山田晋吾, 河地茂行, 日比泰造,竹内裕也, 石坂彰敏, 丸山征郎, 北川雄光
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-10
• [Presentation] 急性肝不全患者における血清High mobility group box-1動態の検討 (2010)
  • Author(s): 大島剛, 篠田昌宏, 田邉稔, 高野公徳,海老沼浩利, 須田康一, 竹内裕也, 山田晋吾, 宮庄拓, 福永興壱, 林田哲, 尾原秀明, 河地茂行, 日比紀文, 丸山征郎, 石坂彰敏, 北川雄光
  • Organizer: 第110回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-04-10
• [Patent(Industrial Property Rights)] ハイモビリティーグループタンパク吸着担体 (2010)
  • Inventor(s): 北川雄光, 田邉稔, 他
  • Industrial Property Rights Holder: 東レ株式会社
  • Industrial Property Number: 360C05050A
  • Filing Date: 2010-05-27