虚血組織におけるVEGFR1チロシンキナーゼの血管新生増強メカニズムの解析

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791331
• Research Institution: Kitasato University
• Principal Investigator: 天野 英樹 Kitasato University, 医学部, 助教 (60296481)
• Keywords: VEGFR1TK / 血管新生 / 下肢虚血モデル / 骨髄由来

Research Abstract

我々は、マウスの虚血組織で血小板由来の血管新生促進因子(VEGF,SDF-1が、骨髄由来のVEGFR1陽性細胞を動し、血管新生を増強させることを報告した。申請者は東京医科歯科大学渋谷正史教授との共同研究でVEGFR1のシグナルが入らないVEGFR1チロシンキナーゼ欠損マウス(VEGFRITK-/-)を作出した。本研究では、GFR1TK-/-と野生型マウス(VEGFR1TK+/+}を用いて(1)抗がん剤(5FU)投与後の骨髄機能回復能の違いの検討(2)下肢虚血モデルにおける虚血改善能力及び腫瘍接種モデルにおける腫瘍増殖能の違いの検討(3)虚血部、腫瘍周囲組織の新生血管が骨髄由来のVEGFR1陽性であるか否かについて探求した。
結果
1.骨髄機能についての検討
AVEGFR1TK+/+とVEGFR1TK-/-との骨髄機能回復能力効果の相違の検討
EGFR1TK-/-はVEGFR1TK+/+と比較し有意に白血球数と血清中のSCF,pro MMP-9,SDF-1の発現の低下を認めた。
B免疫組織化学による骨髄組織中のMMP-9の発現の比較検討
VEGFR1TK-/-はVEGFR1TK+/+と比較し有意に骨髄組織中のMMP-9の発現の低下を認めた。
2.下肢虚血モデルを用いた検討
A VEGFR1TK+/+とVEGFR1TK-/-との骨髄機能回復能力効果の相違の検討
下肢虚血モデルを作成。VEGFR1TK-/-はVEGFR1TK+/+と比較し有意に虚血の改善の遅延を認めた。
B免疫組織化学によるPECAM陽性細胞数/筋繊維の測定
VEGFR1TK-/-はVEGFR1TK+/+と比較し有意にPECAM陽性細胞/筋線維の低下を認めた。
C血中のSCF,pro-MMP9,SDF-1値の経時的変化の測定
VEGFR1TK-/-はVEGFR1TK+/+と比較し有意に血清中のSCF,pro MMP-9の値の低下を認めた。
今回の実験で骨髄からのVEGFR1陽性細胞の動員が血管新生に重要な役割を担っている可能性が高まった。

Research Products

• [Journal Article] Effect of Erythropoietin on Angiogenesis With the Increased Adhesion of Platelets to the Microvessels in the Hind-Limb Ischemia Model in Mice (2010)
  • Author(s): Kato S, Amano H, lto Y, Eshima K, Aoyama N, Tamaki H, Sakagami H, Satoh Y, Izumi T, Majima M
  • Journal Title: J Pharmacol Sci. 112(2) Pages: 167-75
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Host prostaglandin EP3 receptor signaling relevant totumor associated lymphangiogenesis. (2010)
  • Author(s): Kubo H, Hosono K, Suzuki T, Ogawa Y, Kato H, Kamata H, lto Y, Amano H, Kato T, Sakagami H, Hayashil, Sugimoto Y, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • Journal Title: Biomed Pharmacother. 64(2) Pages: 101-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of a Prostaglandin E type Receptor, EP3, in upregulation of matrix metalloproteinase-9 and vascular endothelial growth factor during enhancement of tumor metastasis (2009)
  • Author(s): Amano H, Ito Y, Suzuki T, Kato S, Ogawa F, Murata T, Sugimoto Y, Senior R, Kitasato H, Hayashi I, Satoh Y, Narumiya S, Majima M
  • Journal Title: Cancer Sci 100(12) Pages: 2318-24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bone marrow-derived EP3-expressing stromal cells enhance tumor-associated angiogenesis and tumor growth (2009)
  • Author(s): Ogawa Y, Suzuki T, Oikawa A, Hosono K, Kubo H, Amano H, Ito Y, Kitasato H, Hayashil, Kato T, Sugimoto Y, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • Journal Title: BBRC 382(4) Pages: 720-5
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Angiotensin type 1a receptor signaling-dependent induction of platelet production is relevant to tumor metastasis (2009)
  • Author(s): Amano H, Ito Y, Suzuki T, Kato S, Ogawa F, Murata T, Sugimoto Y, Senior R, Kitasato H, Hayashi I, Satoh Y. Narumiva S. Maiima M
  • Organizer: 第68回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川)
  • Year and Date: 20091001-20091003
• [Presentation] Lung metastasis and growth of the tumors are enhanced with Thromboxane A2-TP receptor through platelet activity and production (2009)
  • Author(s): Amano H, Ito Y, Suzuki T, Kato S, Ogawa F, Murata T, Sugimoto Y, Senior R, Kitasato H, Hayashi I, Satoh Y, Narumiva S. Majima M
  • Organizer: 第13回世界肺癌学会
  • Place of Presentation: サンフランシスコ(米国)
  • Year and Date: 20090730-20090803
• [Presentation] Tumor growth and metastasis are enhanced with Thromboxane A2-TP receptor signaiing through platelet activity and production (2009)
  • Author(s): Amano H, Ito Y, Suzuki T, Kato S, Ogawa F, Murata T, Sugimoto Y, Senior R, Kitasato H, Hayashi I, Satoh Y. Narumiva S. Majima M
  • Organizer: 第9回国際炎症学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル(東京)
  • Year and Date: 20090708-20090710