| Research Abstract |
脳梗塞,パーキンソン病などの中枢神経疾患に対し,生体の持つ自然治癒力は期待し難く,増殖・分化能の高い幹細胞移植による再生医療が期待されつつある.本研究では(1)細胞源として皮膚由来幹細胞のポテンシャル,(2)神経分化に関わる因子の制御などについて明らかにし,再生治療効果の向上と安定化を目的とした.ラットの背部皮膚よりニューロスフェア法により皮膚由来幹細胞を単離,継代培養を行い,増殖能と分化能を評価した.平均6.9日で倍加し,さらに神経,グリア,平滑筋,脂肪への多分化能を保持していた.多分化能を有する皮膚由来幹細胞の局所移植が奏功するには,移植前に神経分化誘導されていることが必要で,その因子として既知のVHLタンパクに焦点を絞り検討した.未分化維持機構と分化促進には細胞内シグナルであるSTAT3の関与が示唆された.即ちVHLタンパクの構造はN末端のユビキチン化するタンパク質結合部位であるβドメインとC末端のElongin B, C, Cullin-2, Rbx1と複合体を形成するαドメインからなるが,Elongin B, Cの結合部位に相当する構造が神経分化誘導能を有していた.分化時にはSTAT3の上流因子JAK2の脱リン酸化とSTAT3の不活性化され,一方で未分化維持機構においてSTAT3が活性化されていた.この神経分化誘導因子は細胞内シグナルであり,細胞障害性が少なく細胞内導入することが移植細胞には求められる.そこで膜貫通タンパクを用いた手法でシグナルを制御するようペプチドを設計した.ペプチドは投与1時間で98.3%の細胞に細胞内導入され,6時間で核内移行を認めた.黒質を破壊したパーキンソンモデルラットにこの神経分化誘導を施した幹細胞を線条体に移植し,アポモルフィン誘発回転運動数を経時的に計測すると,有意な行動学的改善を認めた.今回,再生医療の一手法として皮膚細胞の活用が有用と考えられた.
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