脊髄損傷後の脊髄軸索再生/保護へ向けた包括的ストラテジー

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791425
• Research Institution: Clinical research Center, National Hospital Organization Murayama Medical Center
• Principal Investigator: 金子 慎二郎 Clinical research Center, National Hospital Organization Murayama Medical Center, 整形外科, 医長 (10327554)
• Keywords: 脊髄損傷(SCI) / 軸索再生 / 軸索再生阻害因子 / Semaphorin3A / Semaphorin3A阻害剤 / contusion損傷 / drug delivery system

Research Abstract

脊髄損傷(SCI)は四肢麻痺や対麻痺等に至る重篤な外傷であり、その治療法の確立は極めて重要な課題であるにも関わらず、現在まで、SCIの治療として大きな効果を持つ治療法は確立していない。SCIに対する治療としては、脊髄において脳からの信号を伝える伝導路となる軸索を損傷後に再生させる事、及び軸索を損傷から保護する事が臨床的に有意義な効果を発揮する可能性は極めて高い。そこで、切断された軸索の再生に焦点を当てて、我々は研究を行っている。末梢神経系と比べて中枢神経系に於いては軸索の再生が乏しい事は知られて来たが、その理由の一つとして中枢神経系に於いては軸索の再生を阻害する因子が存在する事が指摘されて来た。その中でSemaphorin3A(Sema3A)が主SCI後の軸索再生を阻害する分子として重要な役割を果たしている可能性は示唆されて来たが、そのノックアウトマウスの致死性の高さなどから、それを直接的に証明する報告はなされてこなかった。我々は大規模なスクリーニングによりSema3Aに対する阻害活性及び選択性の極めて高い薬剤を開発し、Sema3Aの損傷後の脊髄内における役割の解明を試みている。我々はこれまでに、我々が開発したSema3A阻害剤の脊髄切断損傷モデル(transectionmodel)に於ける有効性を見出したが、今回さらに我々は、実際の臨床でのSCIに近い動物モデルである脊髄のcontusion in juryモデルに、臨床応用により近いdrug delivery system(DDS)として、我々が新しく開発した材質のロッド製剤を用いた徐放化製剤としてSema3A阻害剤を投与する実験を行った。C57/BL6マウスを使用し、ロッド製剤投与群(SM群)と、controlロッド投与群に関して、以下の実験を行った。Th10を椎弓切除し、IH impactorを用いて60kDの設定でSCI contusion modelを作製した。L1を椎弓切除し、硬膜に針先で穴を開けた後、4mm長のロッド製剤を硬膜下に長軸方向に(尾側から頭側方向へ)挿入し、損傷部の尾側に留置した。運動機能評価は6週間行った。運動機能のscoring(BBB scoring)では損傷後4週目以降よりSM群でややスコアが高い傾向にあったものの、統計学上、有意な差ではなかった。今回用いたDDSは、薬剤投与法としてはworkしていると考えられるが、薬剤のdose等に関しては、これが至適なものであるかどうか、今回の実験から結論を導く事には限界がある。引き続き、実験の至適条件検討等も行いつつ、動物の個体数も増やして実験を継続していく予定である。

Research Products

• [Journal Article] 脊髄損傷後の軸索再生制御機構の解明と軸索再生促進へのストラテジー/Strategy for elucidating the mechanism controlling axonal regeneration and achieving enhanced axonal regeneration after spinal cord injury (2009)
  • Author(s): 金子慎二郎、中村雅也、戸山芳昭、岡野栄之
  • Journal Title: 慶應医学 85(2) Pages: 191-195
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 側弩症の手術前後における立位身体アライメントの光学式計測カメラを用いた三次元的定量評価 (2010)
  • Author(s): 金子慎二郎, 町田正文, 福田健太郎, 池上健, 飯塚慎吾, 竹光正和, 塩田匡宣, 山岸正明, 斎藤正史
  • Organizer: 第43回日本側彎症学会
  • Place of Presentation: 東京根コンファレンスセンター
  • Year and Date: 2010-11-27
• [Presentation] Activin/TGF β signal による脊髄後根神経節neuronの軸索伸長/再生能の制御-target/皮膚に由来するsignalの関与- (2010)
  • Author(s): 金子慎二郎, Ying Chen, Kai Liu, Zhigang He, 町田正文, 塩田匡宣, 竹光正和, 福田健太郎, 宝亀登, 池上健, 加藤裕幸, 飯塚慎吾, 名越慈人, 山岸正明, 岡野栄之, 戸山芳昭, 中村雅也
  • Organizer: 第63回国立病院総合医学
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2010-10-23
• [Presentation] 脊髄損傷後の皮質脊髄路軸索再生へ向けた新たなstrategy-neuron intrinsic signalとしてのJak/STAT3活性化 (2010)
  • Author(s): 金子慎二郎、桑子賢一郎、Zhigang He、町田正文、塩田匡宣、竹光正和、福田健太郎、池上健、加藤裕幸、飯塚慎吾、名越慈人、五十嵐一峰、山岸正明、岡野栄之、戸山芳昭、中村雅也
  • Organizer: 第9回日本再生医療学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場
  • Year and Date: 2010-03-19
• [Presentation] Activin/TGF βsignalによるDRG neuronの軸索伸長/再生能の制御-target/皮膚に由来するsignalの関与- (2010)
  • Author(s): 金子慎二郎, Ying Chen, KaiLui, Zhigang He, 町田正文, 塩田匡宣, 竹光正和, 福田健太郎, 池上健, 加藤裕幸, 飯塚慎吾, 名越慈人, 五十嵐一峰, 山岸正明, 岡野栄之, 戸山芳昭, 中村雅也
  • Organizer: 第9回日本再生医療学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場(広島市)
  • Year and Date: 2010-03-19
• [Presentation] 神経変性疾患に於ける軸索保護へ向けた新たなstrategy-多発性硬化症モデルEAEに於けるNADを用いた軸索保護- (2010)
  • Author(s): 金子慎二郎, Jing Wang, Zhigang He, 町田正文, 塩田匡宣, 竹光正和, 福田健太郎, 池上健, 加藤埜圭, 飯塚慎吾, 名越慈人, 五十嵐一峰, 山岸正明, 岡野栄之, 戸山芳昭, 中村雅也
  • Organizer: 第9回日本再生医療学会
  • Place of Presentation: 広島国際会議場
  • Year and Date: 2010-03-10
• [Presentation] Protecting axonal degeneration by increasing NAD levels in experimental autoimmune ence-phalomyelitis models (2009)
  • Author(s): Kaneko S, Jing Wang, Zhigang He, Machida M, Shioda M, Yamagishi M, Okano H, Toyama Y, Nakamura M:
  • Organizer: 第24回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091105-20091106
• [Presentation] 側弩症の手術前後における立位身体アライメントの光学式計測カメラを用いた三次元的定量評価 (2009)
  • Author(s): 金子慎二郎, 町田正文, 福田健太郎, 池上健, 飯塚慎吾, 竹光正和, 塩田匡宣, 山岸正明, 斎藤正史
  • Organizer: 第43回日本側轡症学会
  • Place of Presentation: 東京コンファレンス
  • Year and Date: 2009-11-27
• [Presentation] Activin/TGF β signaling suppresses the axonaloutgrowth and regenerative ability in sensory neurons (2009)
  • Author(s): Kaneko S, Ying Chen, Kai Liu, Kuwako K, Zhigang He, Machida M, Shioda M, Yamagishi M, Okano H, Toyama Y, Nakamura M:
  • Organizer: 第24回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2009-11-05
• [Presentation] 神経変性疾患に於ける軸索保護へ向けた新たなstrategy-多発性硬化症動物モデル(EAE model)に於けるNADを用いた軸索保護- (2009)
  • Author(s): 金子慎二郎, Jing Wang, Zhigang He, 町田正文, 塩田匡宣, 竹光正和, 福田健太郎, 宝亀登, 池上健, 加藤裕幸, 飯塚慎吾, 名越慈人, 山岸正明, 岡野栄之, 戸山芳昭, 中村雅也
  • Organizer: 第63回国立病院総合医
  • Place of Presentation: 仙台国際センター
  • Year and Date: 2009-10-23
• [Presentation] 脊髄損傷後の軸索再生制御機構の解明と軸索再生促進へのストラテジー (2009)
  • Author(s): 金子慎二郎
  • Organizer: 第10回運動器科学研究会
  • Place of Presentation: 東京ステーションコンファレンス
  • Year and Date: 2009-09-12