一過性遺伝子導入システムによる妊娠高血圧症候群マウスの作成と解析

2010 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21791553
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 香山 晋輔 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (30528005)
• Keywords: 妊娠高血圧症候群 / 遺伝子導入

Research Abstract

近年、妊娠高血圧症候群の病態としてTwo Step Theoryが有力となっている。具体的には、妊娠初期における絨毛の子宮への浸潤不全(First Step)と、妊娠の進行に伴う絨毛間腔の低酸素状態などが原因で発現が増加したsFlt-1やsEndoglinといった液性因子がVEGFやPLGFといった血管新生因子を阻害することによる血管内皮障害(Second Step)である。そこで我々は、絨毛の子宮への浸潤不全(First Step)モデルマウスを作成することで妊娠高血圧症候群を再現できないかと考え、着床期において絨毛の子宮脱落膜への浸潤調節に関与していると考えられているTIMP3に着目した。HVJ-Eベクターを用いた生体内一過性遺伝子導入法を用いて、TIMP3を妊娠初期にあたる交配後6.5日目のマウス子宮に遺伝子導入したところ、妊娠14.5日目以降、TIMP3導入マウスの収縮期血圧は有意に上昇し、尿蛋白も有意ではないものの増加傾向を認めた。また出生仔の体重と胎盤重量は有意に低下した。この病態はヒトにおける妊娠高血圧症候群と子宮内胎児発育不全が併発しやすい事実と一致している。また、血中のsFlt-1・sEndoglinは共に有意な減少を認めたが、これもヒトにおける妊娠高血圧症候群で認められる所見である。つまり、このマウスは妊娠高血圧症候群モデルマウスとして有用であると考えられた。そこで、現在はSubtraction Suppressive Hybridization(SSH)法を用いて正常妊娠マウスと比べて子宮・胎盤における遺伝子発現量をスクリーニングし、妊娠高血圧症候群の発症・成因に関与する新たな候補遺伝子の同定作業を進めている。
妊娠高血圧症候群は、重篤な母体合併症を起こす疾患であり、人工早産を余儀なくされ、周産期センターやNICUの病床不足の原因となっている。この研究成果により、妊娠高血圧症候群の病態が分子レベルで解明される一助になると共に、人工早産による未熟児の発生を回避させうる分子標的治療の開発が期待できる。妊娠高血圧症候群の治療法の開発は、日本の切迫した周産期医療・新生児医療の改善に貢献するであろう。

Research Products

• [Journal Article] Two multipotential transcription factor, NF-kappaB and Stat-3, play critical and hierarchal roles for implantation (2010)
  • Author(s): Kimura, T., Ogita, K., Kumasawa, K., Koyama, S., Tsutsui, T., Nakamura, H.
  • Journal Title: Indian Journal of Physiology and Pharmacology Volume: 54(5) Pages: 27-32
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal diagnosis of polysplenia syndrome associated with increased nuchal translucency (2010)
  • Author(s): Koyama, S., Tomimatsu, T., Kanagawa, T., Morimoto, A., Kimura, T.
  • Journal Title: Prenat Diagn Volume: 30(10) Pages: 1005-1006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cervical insufficiency following cesarean delivery after prolonged second stage of labor : experiences of two cases (2010)
  • Author(s): Koyama, S., Tomimatsu, T., Kanagawa, T., Sawada, K., Tsutsui, T., Kimura, T.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 36(2) Pages: 411-413
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spinal subarachnoid hematoma following spinal anesthesia in a patient with HELLP syndrome (2010)
  • Author(s): Koyama, S., Tomimatsu, T., Kanagawa, T., Sawada, K., Tsutsui, T., Kimura, T., Chang, YS., Wasada, K., Imai, S., Murata, Y.
  • Journal Title: Int J Obstet Anesth Volume: 19(1) Pages: 87-91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prenatal diagnosis of fetal intracranial hemorrhage in pregnancy complicated by idiopathic thrombocytopenic purpura (2010)
  • Author(s): Koyama, S., Tomimatsu, T., Sawada, K., Kanagawa, T., Isobe, A., Taniguchi, Y., Wada, T., Kimura, T., Arahori, H., Kitabatake, Y., Wada, K.
  • Journal Title: Prenat Diagn Volume: 30(5) Pages: 489-491
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pseudomyxoma peritonei originating from colorectal cancer during pregnancy. (2010)
  • Author(s): Koyama, S., Tomimatsu, T., Sawada, K., Kanagawa, T., Tsutsui, T., Kimura, T.
  • Journal Title: J Obstet Gynaecol Res Volume: 37(3) Pages: 254-258
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 妊娠高血圧症候群の病態解明-分子機構を中心に-着床障害モデルからみた妊娠高血圧症候群 (2010)
  • Author(s): 香山晋輔, 中村仁美, 張慶, 田畑知沙, 筒井建紀, 木村正
  • Journal Title: 産婦人科の実際 Volume: 59(7) Pages: 1035-1042
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 不育症に対する抗血小板療法/抗凝固療法に関するアンケート調査 (2011)
  • Author(s): 田畑知沙、筒井建紀、林正美、中村仁美、大八木知史、若林敦子、瀧内剛、正木秀武、筒井建紀、香山晋輔、木村正
  • Organizer: 第136回日本生殖医学会関西支部集団会第42回関西アンドロロジーカンファレンス
  • Place of Presentation: ハービスPLAZA(大阪市)
  • Year and Date: 2011-03-05
• [Presentation] Bizarre expression of tissue inhibitor of metalloproteinase-3 in feto-maternal interface caused gestational hypertension in mice model (2010)
  • Author(s): Kimura T, Zhang Q, Nakamura H, Kumasawa K, Koyama S, Tabata C, Tsutsui T
  • Organizer: XI International Congress of Reproductive Immunology
  • Place of Presentation: Cairns, AUSTRALIA
  • Year and Date: 20100815-20100819
• [Presentation] Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndromeに対して施行した腹腔鏡補助下造膣術(Davydov変法)の検討 (2010)
  • Author(s): 瀧内剛, 香山晋輔, 横井猛, 金山智子, 筒井建紀, 木村正
  • Organizer: 第50回日本産婦人科内視鏡学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(京王プラザホテル)
  • Year and Date: 20100729-20100730
• [Presentation] 中隔子宮を有する挙児希望患者に対する子宮鏡下中隔子宮切除述後の妊娠予後 (2010)
  • Author(s): 筒井建紀, 香山晋輔, 田畑知沙, 横井猛, 木村正, 朝倉寛之
  • Organizer: 第50回日本産婦人科内視鏡学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(京王プラザホテル)
  • Year and Date: 20100729-20100730
• [Presentation] 末梢血単球細胞を用いた着床子宮局所におけるマクロファージの体外での再構築 (2010)
  • Author(s): 田畑知沙, 中村仁美, 香山晋輔, 筒井建紀, 木村正
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 中隔子宮患者には、排卵障害が多いか? (2010)
  • Author(s): 筒井建紀, 香山晋輔, 田畑知沙, 朝野久美子, 中村仁美, 熊澤恵一, 前田真紀子, 根來英典, 木村正, 松下克子, 朝倉寛之
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 胎児頭蓋内出血を来たした特発性血小板減少性紫斑病(Idiopathic Thrombocytopenic Purpura:ITP)合併妊娠の一症例 (2010)
  • Author(s): 香山晋輔、和田朋、谷口友基子、磯部晶、金川武司、澤田健二朗、冨松拓治、木村正
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 動脈スティフネスの非侵襲的測定による高血圧症候群の早期診断の可能性 (2010)
  • Author(s): 藤目美佳、富松拓治、和田朋、谷口友基子、香山晋輔、磯部晶、金川武司、澤田健二郎、木村正、谷口武
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 妊娠中に発見された横行結腸癌由来の腹膜偽粘液腫の一症例 (2010)
  • Author(s): 佐々本尚子、香山晋輔、谷口友基子、磯部晶、金川武司、澤田健二郎、冨松拓治、瀧内剛、宮武崇、木村正
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 母体心停止後の胎児評価について～縊頸にて最低20分の母体心停止があった後に搬送・分娩となった1症例～ (2010)
  • Author(s): 和田朋、冨松拓治、谷口友礎子、香山晋輔、磯部晶、金川武司、澤田健二郎、木村正
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425
• [Presentation] 当施設でのもやもや病合併妊娠の予後に関する-妊娠中に出血症状により初めて診断されたもやもや合併症妊娠の1例を通じて- (2010)
  • Author(s): 三宅達也、冨松拓治、谷口友基子、香山晋輔、磯部晶、金川武司、澤田健二郎、木村正、荻田和秀
  • Organizer: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • Place of Presentation: 東京都(東京国際フォーラム)
  • Year and Date: 20100423-20100425