2010 Fiscal Year Annual Research Report
変異型p53に特異的に結合するDaxxペプチドを用いたがん治療法の開発
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21791961
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
北村 哲也 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (00451451)
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| Keywords | 変異型p53 / Daxx / gain of function |
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| Research Abstract |
p53は多くの腫瘍で変異がみられるタンパク質である。変異型p53は野生型ではみられなかった新たな働きをすることによって、がんをさらに悪性化することが知られており、これを変異型p53のgain of function(以下GOF)という。変異型p53のGOFのひとつにアポトーシス誘導タンパクであるDaxxとの結合が知られている。野生型p53はDaxxに結合しないが、変異型p53はDaxxに結合してDaxxの働きを阻害することで、アポトーシスに抵抗性を示すことがわかった。申請者はDaxxがその下流タンパクと考えられていたASK1にリン酸化されること、変異型p53がこれを阻害することを発見した。そこでDaxxの変異型p53に結合する最小のフラグメントを細胞内に導入することで、これを変異型-p53に結合させ、その働きを抑制することを考えた。そのフラグメントは野生型p53に結合しないことが望ましい。実際DaxxのC末端側の625から740番目のアミノ酸のフラグメントは野生型p53に結合しないが、変異型p53には結合することがわかった。そこでそのフラグメントを変異型p53を発現する細胞内に強制発現させた。これらの細胞は親株に比べ抗癌剤であるシスプラチンに対して感受性が高まった。また予想に反してp53を発現してないH1299細胞ではシスプラチンに対して抵抗性を示した。現在これらのメカニズムについて解析をおこなっている。
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Research Products
(4 results)
