グルタチオン生合成を制御する新規薬剤の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21810015
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 渡辺 文太 Kyoto University, 化学研究所, 助教 (10544637)
• Keywords: 有機化学 / 酵素反応 / グルタチオン / 感染症 / 化学療法剤 / ドラッグデザイン

Research Abstract

本年度は、γ-グルタミルシステイン合成酵素阻害剤
(2S)-2-amino-4-(2-carboxybutylsulfonimidoyl)butanoic acidをリード化合物とし、カルボキシル基をエステル化した化合物(A)、および、アミノ基に追加のアミノ酸を縮合させた類縁体(B)の合成経路について検討した。Aでは、リード化合物の疎水性を向上させることで、Bではアミノ酸トランスポーターによる能動輸送を利用することで、それぞれ、阻害剤の細胞内取り込みの向上を目指した。目的化合物の基本骨格は、ホモシステイン誘導体および2-エチルアクリル酸エステル類のMichael付加反応により構築した。ホモシステイン誘導体のアミノ基の保護基については、Boc基、Fmoc基、およびCbz基について検討した結果、Fmoc基では化合物の安定性に、Boc基では保護基の除去にそれぞれ問題があることを見出した。また、Cbz基の加水素分解反応は接触水素化条件下では進行せず、反応条件を詳細に検討した結果、パラジウムブラックを用いた触媒的水素移動反応が有効であることを明らかとし、リード化合物のカルボキシル基をエステル化した誘導体を合成することができた。また、追加のアミノ酸については、まず、硫黄原子をスルホキシイミンまで酸化した後の導入を検討したが、導入に先立つ、分子内環化反応によるスルポキシイミン部分の保護に問題があった。そこで、スルフィドの段階でアミノ酸を縮合させ、その後、硫黄原子を酸化する経路について検討した結果、アミノ基上に追加のアミノ酸を導入した類縁体を合成することに成功した。今後は、合成した化合物の抗菌活性を測定する予定である。