2009 Fiscal Year Annual Research Report
コレステロール動態を標的としたNASHの発症要因の解明と新たな予防法の確立
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21890098
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Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
内藤 久雄 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 助教 (90547556)
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / コレステロール / 胆汁酸 / 核内受容体 / トリグリセライド / ABCトランスポーター / LRP1 / SREBP |
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| Research Abstract |
NASHのモテルラット(SHRSP5/Dmcr)とその系統元である脳梗塞易発症性高血圧自然発症ラット(SHRSP)に高脂肪・高コレステロール飼料(HFC)を摂取させることにより、その病理変化及びコレステロール・胆汁酸動態に関与するシグナル伝達経路の解析を行った。具体的な方法として、SHRSP及びSHRSP5/Dmcrの10週齢にHFCを2週間及び8週間摂取させたのち、肝臓・血液サンプルを採取した。また、コントロールとして通常食(SP飼料)摂取させた群の10週齢、12週齢、18週齢の肝臓・血液サンプルも採取した。
血液サンプル(血清)から血清脂質、肝機能マーカー、線維化マーカー、インスリンをSRLに依頼し測定した。また、肝臓サンプルよりRNA抽出し、cDNA合成した後、定量リアルタイムPCR法により、コレステロール・胆汁酸動態に関与するシグナル伝達分子の測定を行った。また、病理標本を作成し、SHRSPとSHRSP5/Dmcrを比較し、脂肪・炎症・バルーニング及び線維化のスコアリングをし、NASHの進展状況を比較した。
結果として、SHRSP5/Dmcrでは、SHRSPに比べ病理標本のおいて、大脂肪滴及び線維化のスコアが大きく、また血清総コレステロールが高くなっていた。定量リアルタイムPCR法により、カイロミクロンの取込み(LRP1)、コレステロール合成(SREBP2)、脂肪酸合成(SREBP1c)がに関与する遺伝子の発現量増加及び胆汁排泄に関与する遺伝子(RXR、SHP、CAR、PXR、BSEP)の発現量低下を示し、細胞内へのコレステロール取込みの増加し、その代謝物である胆汁酸の胆管排泄低下が、NASH発症に関与していることが示唆された。
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[Journal Article] Microgram-order ammonium perfluorooctanoate may activate mouse peroxisome proliferator-activated receptor alpha, but not human PPARalpha2009
Author(s)
Nakamura T, Ito Y, Yanagiba Y, Ramdhan DH, Kono Y, Naito H, Hayashi Y, LiY, Aoyama T, Gonzalez FJ, Nakajima T
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Journal Title
Toxicology 265(1-2)
Pages: 27-33
Peer Reviewed
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