新規アミド結合等価体を基盤とするケモカイン受容体CXCR4アンタゴニストの創製

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21890113
• Research Category: Grant-in-Aid for Young Scientists (Start-up)
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 鳴海 哲夫 Tokyo Medical and Dental University, 生体材料工学研究所, 助教 (50547867)
• Keywords: アミド結合等価体 / ジペプチドイソスター / クロロアルケン

Research Abstract

本研究では、報告者が新たに設計したアミド結合等価体としてのクロロアルケン型およびヘテロ原子置換アルケン型ジペプチドイソスターの効率的合成法を開発し、本手法を基盤にがんやHIVと密接な関係にあるGPCRの一つCXCR4の新規ペプチド性アンタゴニストの創製を目的とした。平成21年度(初年度)は、ペプチド結合をクロロオレフィンで置換したクロロアルケン型ジペプチドイソスターを設計し、短工程かつ様々な置換基を導入可能な効率的合成法の開発を目指し、α位置換基の立体選択的導入およびクロロアルケン骨格の構築法について検討した。ベンズアルデヒドを出発原料として、分子内に不斉環境を有する鍵中間体(γ,γ-dichloro-α,β-enoyl sultam)を合成し、報告者が以前に開発したOne-Pot還元反応/不斉アルキル化反応を行ったところ、目的としたクロロアルケン骨格およびα位置換基のOne-Pot同時構築に成功した。α位置換基については、メチル基やベンジル基、プロパルギル基など様々な置換基が高立体選択的に導入可能であった(up to>95% de)。また、副反応としてS_N2'型アルキル化反応の進行も確認されたことから、これについても併せて精査した。その結果、S_N2'型アルキル化反応による新規合成法も開発することに成功した。本法はOne-Pot還元反応/不斉アルキル化反応では合成できない化合物も合成可能であることから、両法を相補的に用いることで多種多様なクロロアルケン型ジペプチドイソスターの合成が期待できる。今後は更なる柔軟な合成法へと展開し、生理活性ペプチドに応用することで、クロロアルケン型ジペプチドイソスターの機能評価を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Remodeling of Dynamic Structures of HIV-1 Envelope Proteins Leads to Synthetic Antigen Molecules Inducing Neutralizing Antibodies (2010)
  • Author(s): Nakahara T, Nomura W, Ohba K, Ohya A, Tanaka T, Hashimoto C, Narumi T, Murakami T, Yamamoto N, Tamamura H.
  • Journal Title: Bioconjugate Chemistry (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Biological Evaluation of Selective CXCR4 Antagonists Containing Alkene Dipeptide Isosteres (2010)
  • Author(s): Narumi T, Hayashi R, Tomita K, Kobayashi K, Tanahara N, Ohno H, Naito T, Kodama E, Matsuoka M, Oishi S, Fujii N.
  • Journal Title: Org.Biomol.Chem. 8 Pages: 616-621
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Structure-activity relationship study on artificial CXCR4 ligands possessing the cyclic pentapeptide scaffold : the exploration of amino acid residues of pentapeptides by substitutions of several aromatic amino acids (2009)
  • Author(s): Tanaka T, Nomura W, Narumi T, Esaka A, Oishi S, Ohashi N, Itotani K, Evans BJ, Wang Z, Peiper SC, Fujii N, Tamamura H.
  • Journal Title: Org.Biomol.Chem. 7 Pages: 3805-3809
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of protein kinase Cδ C1b domain by native chemical ligation methodology and characterization of its folding and ligand binding (2009)
  • Author(s): Ohashi N, Nomura W.Kato M, Narumi T, Lewin NE, Blumberg PM, Tamamura H.
  • Journal Title: J.Pept.Sci. 15(10) Pages: 642-646
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Peptide Bond Mimicry by(E)-Alkene and(Z)-Fluoroalkene Peptide Isosteres : Synthesis and Bioevaluation of α-Helical Anti-HIV Peptide Analogues (2009)
  • Author(s): Oishi S, Kamitani H, Kodera Y, Watanabe K, Kobayashi K, Narumi T, Tomita K, Ohno H, Naito T, Kodama E, Matsuoka M, Fujii N.
  • Journal Title: Org.Biomol.Chem. 14 Pages: 2872-2877
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amino Acid-Based Synthesis of Trifluoromethylalkene Dipeptide Isosteres by Alcohol-Assisted Nucleophilic Trifluoromethylation and Organozinc-Copper-Mediated S_N2' Alkylation (2009)
  • Author(s): Kobayashi K, Narumi T, Oishi S, Ohno H, Fujii N.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 74 Pages: 4626-4629
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of Fluoroalkene Dipeptide Isosteres by an Intramolecular Redox Reaction Utilizing N-Heterocyclic Carbenes(NHCs) (2009)
  • Author(s): Yamaki Y, Shigenaga A, Tomita K, Narumi T, Fujii N, Otaka A.
  • Journal Title: J.Org.Chem. 74 Pages: 3272-3277
  • Peer Reviewed
• [Presentation] HIV-1外被タンパク質gp120の構造変化誘起を指向した低分子CD4ミミックの構造活性相関研究 (2010)
  • Author(s): 鳴海哲夫, 落合千裕, 山田裕子, 吉村和久, 原田恵嘉, 大橋南美, 野村渉, 松下修三, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] 新規アミド結合等価体クロロアルケン型ジペプチドイソスターの合成研究 (2010)
  • Author(s): 鳴海哲夫, 清家俊輔, 野村渉, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] 合成抗原ペプチドによるHIV-1 gp41の三量体構造を認識する抗体の誘導 (2010)
  • Author(s): 野村渉, 中原徹, 大矢亜紀, 大庭賢二, 田中智博, 橋本知恵, 鳴海哲夫, 村上努, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] 蛍光を用いたPKCリガンド結合評価法の開発 (2010)
  • Author(s): 大橋南美, 野村渉, 鳴海哲夫, 奥田善章, 伊倉貞吉, 伊藤暢聡, 吉田清嗣, Nancy E.Lewin, Peter M.Blumberg,玉村啓和.
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] エイズワクチンを指向した宿主受容体CXCR4由来抗原分子の創製 (2010)
  • Author(s): 橋本知恵, 野村渉, 田中智博, 中原徹, 鳴海哲夫, 大庭賢二, 村上努, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] 二価型CXCR4リガンドの創製と二量体構造解析への応用 (2010)
  • Author(s): 田中智博, 野村渉, 鳴海哲夫, 玉村啓和
  • Organizer: 日本薬学会第130年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 20100328-20100330
• [Presentation] Study of PKC-dependent cellular signaling in a spatia- and temporal-specific manner by photoactivatable synthetic compounds (2009)
  • Author(s): Nomura W, Serizawa Y, Ohashi N, Okuda Y, Narumi T, Yoshida K, Furuta T, Tamamura H.
  • Organizer: The American Society for Cell Biology 49th Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
  • Year and Date: 20091205-20091209
• [Presentation] 合成二価型リガンドを用いたCXCR4二量体構造の解析研究 (2009)
  • Author(s): 田中智博, 野村渉, 鳴海哲夫, 玉村啓和
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091125-20091127
• [Presentation] PKCリガンドの蛍光を用いた洗浄不要型アッセイ法の開発 (2009)
  • Author(s): 奥田善章, 野村渉, 鳴海哲夫, 大橋南美, 玉村啓和
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091125-20091127
• [Presentation] HIV-1第二受容体CXCR4を基にした合成抗原分子の開発 (2009)
  • Author(s): 橋本知恵, 野村渉, 田中智博, 鳴海哲夫, 大庭賢二, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091125-20091127
• [Presentation] ペプチドライブラリーを基にしたHIV-1インテグラーゼに対する阻害剤の創製 (2009)
  • Author(s): 中西勇太, 中原徹, 鈴木慎太郎, 田中智博, 大橋南美, 堤浩, 鳴海哲夫, 野村渉, 駒野淳, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091125-20091127
• [Presentation] HIV-gp41の三量体構造に特異的な中和抗体を誘導する人工抗原ペプチド. (2009)
  • Author(s): 大矢亜紀, 中原徹, 野村渉, 大庭賢二, 田中智博, 橋本知恵, 鳴海哲夫, 村上努, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20091125-20091127
• [Presentation] HIV侵入の動的超分子機構を模倣した立体構造制御型人工抗原分子の創製 (2009)
  • Author(s): 中原徹, 野村渉, 大庭賢二, 橋本知恵, 大矢亜紀, 田中智博, 鳴海哲夫, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第35回反応と合成の進歩シンポジウム
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 20091116-20091117
• [Presentation] Diastereoselcctive synthesis of (Z)-fluoroalkene dipeptide isosteres and their incorporation into the selective CXCR4 antagonists (2009)
  • Author(s): Narumi T, Hayashi R, Tomita K, Kobayashi K, Tanahara N, Ohno H, Naito T, Kodama E, Matsuoka M, Nomura W, Tamamura H, Oishi S, Fujii N.
  • Organizer: The 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Jeju Island, Korea
  • Year and Date: 20091108-20091111
• [Presentation] Chemical biology approach utilizing novel bivalent ligands for GPCR CXCR4 leads to the elucidation of a dimeric structure (2009)
  • Author(s): Tanaka T, Nomura W, Narumi T, Tamamura H.
  • Organizer: The 3rd Asia-Pacific International Peptide Symposium
  • Place of Presentation: Jeju Island, Korea
  • Year and Date: 20091108-20091111
• [Presentation] 時間・空間特異的な細胞シグナル解析のためのケージドDAGラクトンの合成 (2009)
  • Author(s): 野村渉, 芹澤雄樹, 大橋南美, 奥田善章, 鳴海哲夫, 吉田清嗣, 古田寿昭, 玉村啓和
  • Organizer: 第46回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] リバースからフォワードヘケミカルゲノミクスを基盤とした抗HIV剤の創製 (2009)
  • Author(s): 田中智博, 野村渉, 鳴海哲夫, 吉村和久, 松下修三, 村上努, 駒野淳, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第46回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] HIV外被蛋白質gp41の3量体構造に特異的な抗体を誘導する人工抗原ペプチドの合成 (2009)
  • Author(s): 大矢亜紀, 中原徹, 野村渉, 大庭賢二, 田中智博, 橋本知恵, 鳴海哲夫, 村上努, 山本直樹, 玉村啓和
  • Organizer: 第46回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] 蛍光標識を用いたオルソゴナルなPKCリガンド結合活性評価法の開発 (2009)
  • Author(s): 大橋南美, 野村渉, 鳴海哲夫, 奥田善章, 伊倉貞吉, 伊藤暢聡, 吉田清嗣, Lewin NE, Blumberg PM, 玉村啓和
  • Organizer: 第46回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 北九州
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] Protein Ligand Biosensors and Fluorescence-based Ligand Screening (2009)
  • Author(s): Nomura W, Narumi T, Ohashi N, Tanaka T, Tamamura H.
  • Organizer: Barcelona BioMed Conferences : Fifth Peptide Engineering Meeting
  • Place of Presentation: Barcelona, Spain
  • Year and Date: 20091026-20091028
• [Presentation] Development of CD4 mimic small molecules targeted for dynamic supramolecular mechanism of HIV entry (2009)
  • Author(s): Ochiai C, Yoshimura K, Yamada Y, Tanaka T, Narumi T, Nomura W, Shibata J, Hatada M, Matsushita S, Tamamura H.
  • Organizer: 第10回熊本エイズセミナー
  • Place of Presentation: 熊本
  • Year and Date: 20090928-20090929
• [Presentation] キナーゼの細胞内局在機構解明のためのツールとしてのケージド化合物 (2009)
  • Author(s): 野村渉, 芹澤雄樹, 大橋南美, Nancy E.Lewin, 奥田善章, 鳴海哲夫, 吉田清嗣, Peter M.Blumberg, 古田寿昭, 玉村啓和
  • Organizer: 第24回生体機能関連化学シンポジウム,第12回バイオテクノロジー部会シンポジウム
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 20090913-20090915
• [Presentation] ペプチドミメティクを基盤とした阻害剤と新規概念によるワクチン (2009)
  • Author(s): 玉村啓和, 野村渉, 鳴海哲夫, 田中智博, 駒野淳, 山本直樹
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会シンポジウム
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-10-21
• [Book] Peptide Science 2009 (2010)
  • Author(s): Tanaka T, Nomura W, Narumi T, Yoshimura K, Matsushita S, Murakami T, Komano J, Yamamoto N, Tamamura H.
  • Total Pages: 2
  • Publisher: Kouji Okamoto(Eds.), The Japanese peptide Society, Osaka
• [Book] Peptide Science 2008 (2009)
  • Author(s): Kobayashi K, Narumi T, Oishi S, Ohno H, Fujii N.
  • Total Pages: 2
  • Publisher: Motoyoshi Nomizu(Eds.), The Japanese peptide Society, Osaka