2021 Fiscal Year Annual Research Report
Qualitative and quantitative detection of trace impurities by precise lattice vibration measurement
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21H01339
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| Research Institution | Shizuoka University |
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Principal Investigator |
佐々木 哲朗 静岡大学, 電子工学研究所, 教授 (20321630)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂本 知昭 国立医薬品食品衛生研究所, 薬品部, 室長 (40311386)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 極微量不純物検出 / テラヘルツレーザー分光測定 / 分子振動帰属解明 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1桁以上（0.5-6.0THz）の範囲を、6桁（MHzオーダー）の精度と分解能で周波数掃引することができるテラヘルツレーザー分光スペクトル測定装置を準備した。
モデル化合物としてD-マンニトールを選択し、水溶液中の温度差法によって結晶成長を行った。この時得られた試料に対して粉末XRD測定を適用し、90℃以上の温度から冷却するとα-Form D-マンニトールが、80℃の温度から冷却するとα-Formとγ-Form D-マンニトールが、70℃以下ではβ-form D-マンニトール結晶が成長することを見出し、本研究の目的であるβ-Form D-マンニトールを安定的に成長する条件を確認した。
結晶成長時の水溶液に、D-マンニトールの構造同位体であるD-ソルビトールを故意に極微量不純物として添加して成長することで、結晶内部に不純物濃度の異なるβ-Form D-マンニトール結晶試料を作成した。これらの試料それぞれに対し、テラヘルツレーザー分光スペクトル測定と高性能液体クロマトグラフィの双方を適用した。高性能液体クロマトグラフィは国立医薬品衛生研究所において実施された。二つの測定結果を比較することで、テラヘルツ分光による微量検出限界がppmオーダーに達することを確かめた。更に、テラヘルツレーザー分光スペクトル測定の検出限界が液体クロマトグラフよりも十分下にあることを見出した。このことは、従来にはない新規的な医薬品中微量不純物検出手法としての実用展開に期待が持てる結果である。
上記は対象がβ-form D-マンニトール微結晶粉末であったが、単結晶とすることで更に鋭い吸収線を示すことを見出した。鋭い吸収線に開発手法を適用することで更に高い検出感度限界が実現できるので、この事実も重要な成果と考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
最も重要な成果として「従来法である液体クロマトグラフィを超える検出限界感度」が示せたために、順調に進展していると言える。更に単結晶中では更に鋭い吸収線を示すことを見出し、このことは従来液体ヘリウムが必要とされる極低温での測定が必須と考えられてきた本手法が、液体窒素温度程度でも測定できる可能性を示しており、今後に大いに期待できる結果である。
メカニズムを解明を目指した分子振動の帰属解明に向けた準備も着々と進んでいる。
当初予定していた備品の購入は、半導体供給不足などの世界情勢の影響を受けて購入時期が遅れているが、代替手段の目途が立ち、実際の３年間の研究計画も順調に進捗できると考えており、実際初年度はほぼ予定通りの成果を上げることができた。更に２年度目に予定していた備品が納入される予定であり、当初の計画に戻す見込みが立っている。
以上のように、当初の予定を超える成果もあるが、遅れている部分もあるので、（2）おおむね順調に進展している。と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初初年度に導入が予定されていた機械冷凍機は世界情勢の影響を受けて導入が遅れたものの２年度目に納品される予定であり、納品されれば冷凍機を稼働して試料冷却（液体ヘリウム温度）を実現し、常時極低温でのテラヘルツレーザー分光スペクトル測定実現を目指す。これを実現できれば、手法としてのみならず装置としての優位性を高めることができる。トラブルの対策として２つの手法を検討している。ひとつはそもそも入手が困難で大きな問題であった液体ヘリウムが若干入手できる可能性であり、これを入手できれば予定していた測定を実施できる。もう一つは新たに見出した単結晶測定法であり、単結晶とすることで液体窒素温度でも所望の測定を実現できる可能性があるので、ここに不純物を故意に混入させて試料を作成し、極微量検出実証を進める。
更に、測定対象の探索によっても極微量検出実証を進めることができる可能性がある。特に、分子量1,000程度のいわゆる中分子医薬品は次世代医薬品として注目されているが、鋭いテラヘルツ分光スペクトル吸収線を示すことを見出しており、有力な候補である。
更に、不純物が混入したときのピーク周波数シフトのメカニズム解明が重要と考えており、微量不純物混入時の分子構造及び分子振動を量子化学計算によって解明することを目指し、量子化学計算用クラスターPC型ワークステーションの構築と、新規量子化学計算ソフトウェアパッケージのインストールを実施する。分子レベルでメカニズム解明に成功すれば、既に検出限界感度で従来方法を上回ることを示してきたテラヘルツレーザー分光測定が、更にその不純物の種類まで特定できる画期的な手法としてその有用性が飛躍的に高まると考えられる。
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