2021 Fiscal Year Annual Research Report
Modular Synthesis of Medium-Membered Ring Molecules Based on Chemical Bond Cleavage, Zwitterion Generation, and Reactivity Control
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21H01933
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| Research Institution | Nagoya Institute of Technology |
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Principal Investigator |
柴田 哲男 名古屋工業大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (40293302)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 化学結合切断 / 双生イオン / 複素中員環 / トリフルオロメチル基 / 不斉合成 / 不斉合成 (6)ジフルオロメチル基 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は，化学結合切断を足がかりに，新規な高密度複素中員環の構築法を開発することを目的としている。そこで初年度の研究計画に従い鋭意検討した結果，反応基質の化学結合を切断して生じる反応活性種を，金属触媒の存在下にて，双生イオン類と反応させることによって，複雑な複素環を得る2つの新規反応を開発することに成功した。一つ目の反応では，アルキリデントリメチレンカーボネートとPd触媒から生じた双生イオンに，α-ジフルオロケトンを作用させることで，ケトン部位の炭素酸素結合の一部の切断を伴いながら，[4+2]型の反応によって，6員環スピロアセタール環上に2つの不斉点を持つ複素環の高立体選択的な合成を達成した。リガンドにはホスホロアミダイト型のキラルリガンドが適していることを見出し，高いエナンチオ選択性と位置選択性を持つ環状アセタールを高収率で得ることができる。二つ目の反応では，4位にエチニル基とトリフルオロメチル(CF3)基を持つベンゾキサジノンと銅触媒から生じた双性アレニル金属錯体イオンに，環状スルファニルイミンを作用させることで，CF3-インドリンを合成することに成功した。興味深いことに，メチル基を用いた場合には，Diels-Alder反応が進行し，スピロ-カルバゾール-インドリンが得られた。CF3基またはメチル基の差によって異なった環生成を起こす機構を精査したところ，CF3基では，スルファミン酸イミンと環化する際，内部β攻撃と外部α攻撃のカスケード反応により，高官能性N-ヘテロ環が得られる。一方，メチル基では，連続的な内部β攻撃，水素α-転位，ディールス-アルダー反応を経て，スピロ骨格を有する構造の全く異なる複素環が生成することが判明した。フッ素の有無により環化様式を制御し，高いエナンチオ選択性で，高官能性N-ヘテロ環やスピロ骨格を持つ異なる複素環を生成する興味深い反応といえる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
Pd触媒を用いた[4+2]環化付加反応によるジフルオロメチレン型アセタールの不斉合成は，環状および直鎖状のジフルオロアルキルケトン類だけでなく，ペンタフルオロエチルケトン，β-ケトエステル，β-ケトスルホンにも適応でき，汎用性が高いことが示された。ここで得られた化合物群は，薬学的に魅力的なジフルオロメチル基を持つ物質に変換することができる。また，Cu触媒を用いたCu-アレニリデン中間体の反応性制御による高密度複素環の構築法は，炭素窒素結合切断に伴う環化で，フッ素の有無によりアレニリデンへの付加環化の反応性を制御する希有な反応であり，これまでの概念を大きく覆した反応といえる。また，これらの反応で得た化学結合切断手法を足がかりに，計画当初では想定できなかった，より難易度の高い炭素フッ素結合の切断を伴った分子変換法の開発にも成功した。これらの成果は，Communications Chemistry(IF: 7.211)，Angew.Chem.In.Ed.(16.823)，Nature Communications(IF: 17.694)といった高い難易度の論文に採択されたことからも明らかなように，当初の計画を超えたものであり，極めて高い水準に到達していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，現在の知見を生かし，双生イオンと化学結合切断を組み合わせる分子変換技術をさらに発展させ，双性イオンを次々に移動（双性イオンリレー）させながら，環構造を構築して，複素中員環をモジュール合成する手法を開発する。炭素―酸素（C-O）結合，炭素―窒素（C-N）結合，あるいは炭素―炭素（C-C）結合を標的として，フッ素だけでなく，シアノ基など電子求引性基の官能基を導入して隣接結合の電子密度を低下させることで化学結合の切断を促す。具体的には，まず，シアノ基を持つ小員環化合物に対して，様々な酸素含有メタル双性イオン（前駆体）を作用させ，双生イオンリレーによる環開裂/脱炭酸/環化（還元的脱離）による中員環モジュラー合成を行う。また，ビアリール構造を持つ基質に対して双生イオンを作用させ，ビアリール骨格を環骨格に有する中員環化合物の合成法の開発を行う。これらの反応は，不斉リガンドを検討して不斉合成への展開も行う。双生イオンの種類によって，リガンドの最適化と調整を行い，新規触媒の開発を同時に行いつつ，不斉収率の向上を狙う。
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[Journal Article] Synthesis of Morita-Baylis-Hillman-fluorides using 1,1,2,2-tetrafluoroethyl-N,N-dimethylamine2021
Author(s)
Sumii, Y.; Nagasaka, T.; Matsuno, A.; Hayashi, H.; Mimura, H.; Kagawa, T.; Shibata, N.
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Journal Title
Tetrahedron
Volume: 97
Pages: 132387
DOI
Peer Reviewed
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