Creation of Innovative Nucleic Acid-Based Compounds by Redesigning Biosynthetic Machinery

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02127
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kuzuyama Tomohisa 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (30280952)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: 天然有機化合物 / 生合成 / 核酸系化合物

Outline of Final Research Achievements

In this study, we identified a biosynthetic gene cluster for the nucleic acid compound angustmycin (AGM). In the process, we found that Agm6, a novel dehydratase, is also active against 2-fluoroadenosine. Next, based on protein conformational studies, we generated mutant enzymes with the aim of expanding substrate recognition to adenosine analogs, and discovered the T61A and T61S mutations with enhanced activity against 2-fluoroadenosine. In particular, for 2-fluoroadenosine and 2-chloroadenosine, whose activity was improved by the mutagenesis, we succeeded in isolating nucleic acid-based compounds with the desired exo-glycal ring structure.

Free Research Field

天然物化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

核酸系化合物は生体内で様々な役割を担う核酸誘導体のアナログとなりうることから、核酸系化合物の構造多様化は新規創薬のための有望な手段である。一方で、新規核酸系化合物の単離報告例は減少傾向にあり、新規核酸系化合物の発見は困難となってきている。本研究課題では、研究過程で解明した生合成系の理論的改変による新規核酸系化合物生産系の構築に取り組むことにより、exo-glycal構造を有する新規な核酸アナログ化合物を創出することに成功した。これを元にした化合物の合成の可能性を示すことで、アナログ耐性病源菌や物質生産株の開発に向けた、多様な新規化合物の開発可能性の提示できた点において意義がある。