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2021 Fiscal Year Annual Research Report

グリコシルホスファチジルイノシトール (GPI) 生合成の制御メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 21H02415
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

木下 タロウ  大阪大学, 微生物病研究所, 特任教授(常勤) (10153165)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 村上 良子  大阪大学, 微生物病研究所, 特任教授 (00304048)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsグリコシルホスファチジルイノシトール
Outline of Annual Research Achievements

グリコシルホスファチジルイノシトール (GPIと略記) はヒト細胞表面に存在する160種類余のタンパク質に結合し、細胞膜アンカーとして機能する。GPIはタンパク質に結合しないフリーの糖脂質としても存在する。GPIの生合成は形態形成、生体防御、神経系形成、受精などに必須であり、生合成欠損は、先天性グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)欠損症や発作性夜間ヘモグロビン尿症といった重篤な疾患を引き起こす。それ故、GPI生合成に関する徹底した研究は、生体の生理と病理の理解に重要である。GPIの生合成経路は我々のこれまでの研究の結果かなり詳細に議論できるところまで研究が進展しているが、本研究では未だ理解が進んでいないGPI生合成の量の制御機構、GPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズム、フリーGPIの実態と細胞内動態の解明を進め、制御機構を含めたGPI生合成の完全理解を目指している。R3年度はGPI中間体の細胞質側から内腔側へのフリップのメカニズムに関する研究が進展し、CLPTM1Lタンパク質がGPI中間体であるグルコサミンーホスファチジルイノシトールを膜を介して反転させるリン脂質スクランブラーゼであることがわかった。CLPTM1Lタンパク質は小胞体に存在する複数回膜を貫通するタンパク質であった。CLPTM1L遺伝子をノックアウトした細胞ではGPIアンカー方タンパク質が部分的に低下したことから、CLPTM1Lタンパク質が細胞内でのGPI生合成に働いていることが明らかになり、さらに第2のリン脂質スクランブラーゼが同じ生合成ステップに関与していると推定された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

3つの研究目標の一つを達成し、他の2つについても予備的研究が進展した。

Strategy for Future Research Activity

第1の研究目的であるGPI生合成量の制御機構に関し、CD55の前駆体とARV1がどのように働いてGPI量の増加をもたらすのかを解明する。また、第3の研究目的であるタンパク質に結合しないで存在するフリーGPIの実態と細胞内動態を明らかにすることに関し、化学合成したGlcNAc-PIが細胞膜外面から細胞に取り込まれ小胞体膜細胞質側に到達してGPI中間体として生合成に用いられるまでの細胞内輸送経路を解明する。そのため、PIGAノックアウト細胞にGlcNAc-PIを与えた後にGPIアンカー型タンパク質が発現するのに必要な遺伝子をスクリーニングする。

  • Research Products

    (5 results)

All 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] 江南大学(中国)

    • Country Name
      CHINA
    • Counterpart Institution
      江南大学
  • [Journal Article] Genome-wide CRISPR screen reveals CLPTM1L as a lipid scramblase required for efficient glycosylphosphatidylinositol biosynthesis2022

    • Author(s)
      Wang Yicheng、Menon Anant K.、Maki Yuta、Liu Yi-Shi、Iwasaki Yugo、Fujita Morihisa、Guerrero Paula A.、Silva Daniel Varon、Seeberger Peter H.、Murakami Yoshiko、Kinoshita Taroh
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 119 Pages: e2115083119

    • DOI

      10.1073/pnas.2115083119

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ethanolamine‐phosphate on the second mannose is a preferential bridge for some GPI‐anchored proteins2022

    • Author(s)
      Ishida Mizuki、Maki Yuta、Ninomiya Akinori、Takada Yoko、Campeau Philippe、Kinoshita Taroh、Murakami Yoshiko
    • Journal Title

      EMBO reports

      Volume: 23 Pages: e54352

    • DOI

      10.15252/embr.202154352

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Rescue of Glycosylphosphatidylinositol-Anchored Protein Biosynthesis Using Synthetic Glycosylphosphatidylinositol Oligosaccharides2021

    • Author(s)
      Guerrero Paula A.、Murakami Yoshiko、Malik Ankita、Seeberger Peter H.、Kinoshita Taroh、Varon Silva Daniel
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 16 Pages: 2297~2306

    • DOI

      10.1021/acschembio.1c00465

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Differential use of p24 family members as cargo receptors for the transport of glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins and Wnt12021

    • Author(s)
      Tashima Yuko、Hirata Tetsuya、Maeda Yusuke、Murakami Yoshiko、Kinoshita Taroh
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 171 Pages: 75~83

    • DOI

      10.1093/jb/mvab108

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2023-12-25  

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