Lysosomal damage response mechanism through autophagy independent function of LC3

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02428
• Research Institution: Nara Medical University
• Principal Investigator: 中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: リソソーム / LC3

Outline of Annual Research Achievements

傷ついたリソソームは細胞にとって有害となるが、細胞がこれにどう対処しているかよく分かっていない。我々は以前、リソソーム損傷時にはオートファジー・リソソーム生合成のマスター転写因子TFEBが活性化し、これが損傷リソソームの修復に必須の働きをすること、リソソーム損傷を伴う結晶性腎症の悪化を防ぐことを見出した (Nakamura et al., Nat Cell Biol, 2020)。興味深いことにこのTFEBの活性化にはオートファジーで必須な働きをするLC3タンパク質の非オートファジー機能が必要であることが分かった。リソソームが損傷を受けるとLC3はリソソームへ局在し、これがTFEB活性化に必須となる。しかし、LC3がどのようにリソソーム局在化し、これがなぜ損傷リソソーム修復につながるか不明な点が多い。本研究ではこれらの解明を通して損傷リソソーム修復機構の全容とその生理学的意義を明らかにすることを目的とし、研究を進めた。本年度はLC3やそのパラログのリソソーム局在機構について解析を進めた。さらに、これらの相互作用解析から得た因子がTFEBの働きとも独立して損傷リソソーム修復に関わることを新たに見出した。具体的にはLC3のパラログであるGABARAPsが、AGCキナーゼのひとつSTK38とともに働き、ESCRTs複合体のリクルートを介して損傷したリソソーム膜の修復に必須の働きを持つことを見出した(Ogura et al., EMBO Rep, 2023)。またこのことが細胞や個体老化の抑制に必須であることを見出した。　さらに、リソソーム損傷時のTFEB下流で働く新規ターゲットHKDC1を発見し、これがリソソームに加えミトコンドリアの恒常性維持に必須の働きを持つこと、このことが細胞老化の抑制に必要であることを明らかにした(Cui et al., PNAS, 2024)。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] HKDC1, a target of TFEB, is essential to maintain both mitochondrial and lysosomal homeostasis, preventing cellular senescence (2024)
  • Author(s): 1.Cui, M., Yamano, K., Yamamoto, K., Yamamoto-Imoto, H., Minami, S., Yamamoto, T., Matsui, S., Kaminishi, T., Shima, T., Ogura, M., Tsuchiya, M., Nishino, K., Layden B., Kato, H., Ogawa, H., Oki, S., Okada, Y., Isaka, Y., Kosako, H., Matsuda, N., *Yoshimori, T., *Nakamura, S.
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 121 Pages: e2306454120
  • DOI: 10.1073/pnas.2306454120
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles (2023)
  • Author(s): Kakuda Keita、Ikenaka Kensuke、Kuma Akiko、Doi Junko、Aguirre C?sar、Wang Nan、Ajiki Takahiro、Choong Chi-Jing、Kimura Yasuyoshi、Badawy Shaymaa Mohamed Mohamed、Shima Takayuki、Nakamura Shuhei、Baba Kousuke、Nagano Seiichi、Nagai Yoshitaka、Yoshimori Tamotsu、Mochizuki Hideki
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 121 Pages: e2312306120
  • DOI: 10.1073/pnas.2312306120
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microautophagy regulated by <scp>STK38</scp> and <scp>GABARAPs</scp> is essential to repair lysosomes and prevent aging (2023)
  • Author(s): Ogura Monami、Kaminishi Tatsuya、Shima Takayuki、Torigata Miku、Bekku Nao、Tabata Keisuke、Minami Satoshi、Nishino Kohei、Nezu Akiko、Hamasaki Maho、Kosako Hidetaka、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • Journal Title: EMBO reports Volume: 24 Pages: e57300
  • DOI: 10.15252/embr.202357300
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The TMEM192-mKeima probe specifically assays lysophagy and reveals its initial steps (2023)
  • Author(s): Shima Takayuki、Ogura Monami、Matsuda Ruriko、Nakamura Shuhei、Jin Natsuko、Yoshimori Tamotsu、Kuma Akiko
  • Journal Title: Journal of Cell Biology Volume: 222 Pages: e202204048
  • DOI: 10.1083/jcb.202204048
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell nonautonomous autophagic and peroxidase activity (2023)
  • Author(s): Shioda Tatsuya、Takahashi Ittetsu、Ikenaka Kensuke、Fujita Naonobu、Kanki Tomotake、Oka Toshihiko、Mochizuki Hideki、Antebi Adam、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Pages: e2221553120
  • DOI: 10.1073/pnas.2221553120
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] リソソーム損傷応答とその生理学的意義 (2023)
  • Author(s): 小倉もな美，吉森 保，中村修平
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 41 Pages: 1733～
  • DOI: 10.18958/7277-00001-0000509-00
• [Presentation] オートファジー・リソソーム分解系による老化抑制機構の解明 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第13回腎不全研究会
  • Invited
• [Presentation] オートファジーによる寿命・老化制御メカニズム (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第３回日本オートファジーコンソーシアムシンポジウム
  • Invited
• [Presentation] リソソーム恒常性維持の分子機構と細胞老化における役割 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第96回日本生化学会大会
  • Invited
• [Presentation] Molecular Mechanisms Maintaining Lysosomal Homeostasis and Its Roles in Aging (2023)
  • Author(s): Shuhei Nakamura
  • Organizer: Asian-Pacific Society for Neurochemistry (APSN) Webinar Series
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] オートファジー・リソソーム分解系の制御機構と老化・寿命制御における役割 (2023)
  • Author(s): 中村修平
  • Organizer: 第22回日本メンズヘルス医学会シンポジウム
  • Invited
• [Book] 実験医学2023年7月号 (2023)
  • Author(s): 中村 修平
  • Total Pages: 133
  • Publisher: 羊土社
  • ISBN: 978-4-7581-2569-7