2022 Fiscal Year Annual Research Report
CaMKKシグナル伝達の制御機構解明とそれに基づく分子標的薬創製
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21H02429
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
徳光 浩 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 教授 (20237077)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
石川 彰彦 岡山大学, 教育学研究科, 教授 (10263617)
渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228)
曲 正樹 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 助教 (50359882)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | CaMKK / タンパク質リン酸化反応 / Ca2+シグナル伝達 / タンパク質リン酸化酵素 / 分子間相互作用 / 基質認識機構 / 酵素阻害剤 / カルモデュリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、細胞内Ca2+を二次伝達因子とする細胞内シグナル伝達機構において、神経発生、遺伝子発現制御から代謝応答まで多岐に渡る生体機能調節を担う制 御酵素として見出されたタンパク質リン酸化酵素であるCaMKKの分子制御機構の解明とその分子基盤に立脚したCaMKK阻害薬の創製を研究目的としている。本年度の研究実績としては、CaMKKの標的基質キナーゼの認識機構について以下の点について明らかにした。①CaMKKは分子内のArg/Proに富んだ領域(RP-領域）を用いて、CaMKI,CaMKIV,AMPKを認識していることをRP-領域欠失変異体がリン酸化能を失う結果より示した。②さらにはRP-領域をCaMKI,CaMKIVをリン酸化できないLKB1に導入することにより、これらの基質に対するリン酸化能を獲得した。③RP-領域を用いたCaMKKの基質認識機構は細胞内においても明らかとなった（Kaneshige et al. FEBS Journal 2022)。ビオチン化酵素AirIDと活性化分子Calmodulin(CaM)を融合させたAirID-CaMを用いることで、CaMとCaMKKのCa2+依存的相互作用解析法を開発し、他のCaMKにも応用可能であることを明らかとした(Nakamura et al. Biochem Biophys Res Commun 2023)。これらの研究成果をまとめて総説として発表した(Tokumitsu and Sakagami Int J Mol Sci 2022)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「研究実績の概要」に記述したように、本年度内に当該研究により予定していた研究課題について一定の成果を得ることで、3報の国際学術論文を発表するができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果をさらに発展させる方向で推進する。特に、昨年度開発した酵素阻害剤を架橋したセファロース担体(TIM-127セファロース、Ohtsuka et al. Biochemsitry 2022)を利用した酵素・阻害剤相互作用解析法を用いて、リン酸化酵素阻害剤の課題であるOff-target分子の同定法の開発が進んでおり、これにより既 存薬物(CaMKK阻害剤)の副作用の予見のみならず、同定したOff-targetリン酸化酵素の同定から新たな薬効評価につなげ、さらなる新たなリン酸化酵素阻害剤の 開発法のモデルを提示したい。さらにはCaMKKアイソフォームの機能解析も進行中である。
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