Development of inhibitors based on CaMKK-mediated signal transduction

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02429
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: Tokumitsu Hiroshi 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 教授 (20237077)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 石川 彰彦 岡山大学, 教育学研究科, 教授 (10263617) ; 渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228) ; 曲 正樹 岡山大学, ヘルスシステム統合科学学域, 助教 (50359882)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: CaMKK / 細胞内カルシウムシグナル伝達 / タンパク質リン酸化反応 / キナーゼ / calmodulin / CaMキナーゼカスケード / 細胞内情報伝達 / 阻害剤

Outline of Final Research Achievements

Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase (CaMKK) phosphorylates and activates downstream protein kinases, including CaMKI, CaMKIV, PKB/Akt, and AMPK; thus, regulates various Ca2+-dependent physiological and pathophysiological pathways. In this study, we have investigated that the mechanism of substrate recognition of CaMKK, the role of CaMKK isoforms in spermatides, the mechanism of complex formation of CaMKK and the Ca2+/calmodulin-dependent interaction of the enzyme inhibitor TIM-063 with CaMKK. Furthermore, a drug discovery cycle method for protein kinase inhibitors using a CaMKK inhibitor, TIM-063, was conducted and a new AAK1 inhibitor was successfully developed.

Free Research Field

生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によりCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（CaMKK）を介した細胞内カルシウムシグナル伝達機構の分子メカニズムと阻害剤との相互作用機構の詳細が明らかとなった。これらの研究により、CaMKKが関与すると考えられる前立腺がんや非アルコール性脂肪性肝疾患、さらには統合失調症や双極性障害などの精神疾患についての分子病態の理解が進み、これら疾患の治療薬開発が前進することが大きく期待される。