2021 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用
| Project/Area Number |
21H02430
|
|---|
| Research Institution | Kyushu University |
|---|
Principal Investigator |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| Keywords | コレステロール硫酸 / 免疫回避 / がん免疫療法 / SULT2B1b / DOCK2 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
コレステロール硫酸(CS)はリンパ球の遊走や活性化をブロックする内因性の免疫抑制メタボライトであり、コレステロール硫酸化酵素(SULT2B1b)によって生成される。
・マウスを用いたシステムで、SULT2B1bを発現するがん細胞株では、腫瘍内浸潤T細胞の数が有意に少なく、腫瘍サイズが増大することを示せた。さらに、CSを産生するがんは、抗PD-L1抗体投与などの免疫チェックポイント阻害や抗原特異的T細胞の移入療法に対して抵抗性を示すことを明らかにした。すなわち、CSを介した腫瘍免疫回避機構の存在を実証した。
・ヒトにおいても、Public database (The Human Protein Atlas)で調べた結果、大腸がんではSULT2B1遺伝子の高発現は患者の予後不良と正に相関することが判明した。
・既に解かれているSULT2B1bの結晶構造を基にインシリコ・スクリーニングを行い、得られた候補化合物についてin vitroのSULT2B1b酵素アッセイとSULT2B1b高発現細胞におけるCS産生量を指標に評価し、複数のヒット化合物を得た。
・ヒト及びマウスのがん細胞株からSULT2B1b遺伝子のプロモーター領域をクローニングして発現解析用のレポーターコンストラクトを複数作製した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・複数のマウスがん細胞株を用いて、宿主免疫や種々の免疫療法に対するCSを介したがん免疫回避を実験的に証明することが出来た。
・ヒトの大腸がんでSULT2B1発現と患者予後との相関を見出した。
・細胞レベルで有効なSULT2B1b阻害化合物を複数同定した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
・CSを産生するがんに対するSULT2B1b阻害剤の治療効果を検討する。
・レポーターアッセイ、及び複数のがん細胞株（SULT発現高・低）における比較発現解析、候補遺伝子導入実験によって、SULT2B1遺伝子発現を制御する因子の解析を進める。
・CSの細胞内動態の制御に関わる結合因子、修飾因子、トランスポーターなどを同定し、機能解析を進める。
|
