2022 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍の免疫特権環境形成における硫酸化コレステロールの役割と創薬応用
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21H02430
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / 治療抵抗性 / メタボライト / 免疫回避 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、がん微小環境におけるコレステロール硫酸（Cholesterol sulfate: CS）を介したがんの免疫回避機構の解明と、それを標的とした新たな抗腫瘍療法の開発を目的とする。今年度は以下を行なった。
・複数のマウス同系腫瘍移植モデルを用いて、SULT2B1bを発現するがん細胞がCSを介して腫瘍内へのT細胞浸潤を抑制し、腫瘍を増大することを示した。さらに、CS産生がんは、種々の免疫療法に対して抵抗性を示すことを明らかにした。
・Public databaseの解析によって、SULT2B1遺伝子の高発現が、複数のがん種で予後不良と正の相関を示すことを明らかにした。
・SULT活性を阻害しCS産生を抑制する低分子化合物3β-hydroxy-5-cholenoic acidを同定し、同阻害剤の投与によってマウスにおけるSULT発現がんの免疫療法抵抗性が解除されることを実証した。
・上記成果を基に、第95回日本生化学大会において、「コレステロール代謝と疾患制御の新たな展開」と題したとシンポジウムセッションを主催するとともに、自身でも「コレステロール代謝と腫瘍免疫回避」に関する講演を行なった。また、カナダ・アルバータ州バンフにおけるCancer Immunotherapyに関するKeystone Symposiumに招待され、現地で講演を行なった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
・複数のマウス同系がん細胞株を用いて、SULT2B1/CSを介したがんの免疫回避を実験的に証明することが出来た。
・公表されているデータベースの解析を通じて、ヒトの複数のがん種でSULT2B1発現と患者予後との相関を見出した。
・独自に同定した阻害剤を用いて、SULT発現がんの免疫療法抵抗性を解除できることを実証した。
・ヒト及びマウスのSULT2B1b遺伝子レポーターシステムを構築し、発現応答領域の解析に着手した。
・CSの細胞内・外の動態に関わるトランスポーターの同定を目的とした細胞アッセイ系の構築に着手した。
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| Strategy for Future Research Activity |
・CS動態に関連する薬物を用いて、CS産生量とSULT発現がんの腫瘍形成への影響を調べる。
・TCGAデータベース及び関連する既報データを基に、様々ながん種におけるSULT2B1発現と治療抵抗性の関連を検証する。
・レポーターアッセイ、及び複数のがん細胞株（SULT発現高・低）における比較発現解析、候補遺伝子導入実験によって、SULT2B1遺伝子発現を制御する因子の解析を進める。
・CSの細胞内外の動態制御に関わるトランスポーターを同定するために、がん細胞からのCS放出、標的細胞におけるCS取り込みを指標に、In vitroで候補遺伝子KOスクリーニングを実施する。
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