Mechanism of how Stx17 changes its functions in response to nutrition status

2023 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 21H02480
• Research Institution: Tokyo Dental College
• Principal Investigator: 多賀谷 光男 東京歯科大学, 歯学部, 客員教授 (30179569)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井上 弘樹 東京薬科大学, 生命科学部, 講師 (10294448) ; 若菜 裕一 東京薬科大学, 生命科学部, 助教 (90635187)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: MAM / ミトコンドリア / オートファジー / 脂肪滴 / リン酸化ー脱リン酸化

Outline of Annual Research Achievements

哺乳動物細胞のミトコンドリアと小胞体の境界領域に存在するSyntaxin 17（Stx17）は、小胞体膜のダイナミズムに関与する以外に、ミトコンドリアの分裂、オートファゴソームの形成、脂肪滴の形成などに関与している。これは栄養状態に応じてStx17が相互作用するパートナーを変えるためであり、Stx17はDrp1（通常栄養時）、Atg14L（飢餓時）、acyl-CoA合成酵素3（ACSL3：栄養過多および飢餓）と相互作用する。本研究の目的は多様な機能を示すStx17の機能調節機構の解明であり、本年度は以下のことを明らかにした。
（１）昨年度の研究では、Stx17のリン酸化にはNDR1（別名STK38）は関与していないという結果が得られたが、条件を再度検討したところSer134のリン酸化が認められた。この残基は、Stx17の栄養状態に依存する結合パートナーの変換において重要な役割を果たす残基である。リン酸化タンパク質に結合する14-3-3εはStx17と結合し、Stx17とDrp1、Atg14L、ACSL3の相互作用を抑制していることが判明した。（２）精製Stx17とリポソームを用いた解析から、Stx17のC末端疎水性ドメイン（CHD）が脂質の主要結合部位であり、CHD周辺の塩基性アミノ酸がカルジオリピンやホスファチジン酸との結合に関与することが判明した。この結合によってStx17がMAMに局在化すると考えられる。（３）脂肪酸のミトコンドリアへの取り込みに関与しているCPT1aはその機能とは独立して、Stx17のアンカータンパク質として働き、Stx17とDrp1、Atg14L、ACSL3の相互作用を抑制していることが明らかとなった。（４）Stx17と相互作用するACSL3は、融合可能なオートファゴソームの形成に関与していることを明らかにした。一方、そのアイソザイムであるACSL4の役割はACSL3とは異なり、オートファゴソームの形成に関与する。

Research Progress Status

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。