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2022 Fiscal Year Annual Research Report

新規複合がん免疫療法の開発を指向した創薬基盤研究

Research Project

Project/Area Number 21H02609
Research InstitutionUniversity of Shizuoka

Principal Investigator

浅井 章良  静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小郷 尚久  静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
村岡 大輔  愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, ユニット長 (20608955)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywordsがん免疫療法 / 免疫チェックポイント / スクリーニング / ドラッグデザイン / PD-L1 / ドッキングシミュレーション / ハイブリッド化合物
Outline of Annual Research Achievements

本研究課題では、低分子をベースとした複合がん免疫療法のための堅牢な創薬基盤を築くことを目的としている。FCM法を基盤とした免疫チェックポイント分子結合アッセイパネルの構築については、FCMをベースとしたアッセイ法により、PD-1/PD-L1、PD-1/PD-L2、CTLA-4/B7、LAG-3/MHC II、BTLA/HVEM、TIGIT/CD155、TIM-3/PtdSerの結合アッセイ法を確立した。またPD-1/PD-L1相互作用については、PD-L1をリガンドとしたアッセイ法に加えて、異なる細胞株を用いてPD-1をリガンドとするアッセイ法も併せて構築した。TIGIT/CD155相互作用ついても同様に両アッセイを構築した。現在各アッセイ系による阻害化合物スクリーニングを実施中であり複数のヒット化合物を得ている。またTIGIT/CD155相互作用については、複合体X線結晶構造解析からTIGITのチロシンとの結合に重要なCD155の疎水性ポケットを特定しバーチャルスクリーニングによる化合物の絞込みを実施した。さらに既に合成法を確立しているPD-L1リガンドの評価を行い、nMオーダーの強力かつ特異的なPD-L1阻害活性を有することを明らかとした。本化合物については、PD-L1遺伝子とTCR activator 遺伝子を一過性に導入したHEK293細胞とJurkat/NFAT-RE/PD-1細胞の共培養下でルシフェラーゼレポーター活性を測定することによって化合物の免疫抑制解除機能を検証した。また細胞障害性化合物とのハイブリッド化合物の一部について合成を完了した。さらに研究代表者らが創製したIDO1/TDO二重阻害化合物やSTAT3阻害化合物についても細胞系と動物モデルでの免疫学的解析を進め、いずれも新規ハイブリッド化合物創製のためのリガンドとして有望であることを検証した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

昨年度に引き続き、1)免疫チェックポイント分子結合アッセイパネルの確立とスクリーニング、2)複合的機能を有する新規PD-L1阻害化合物のインシリコデザインと創製に注力して研究を進めた。FCM法をベースとした結合アッセイアッセイパネルの確立については、PD-1/PD-L1、PD-1/PD-L2、CTLA-4/B7、LAG-3/MHC II、BTLA/HVEM、TIGIT/CD155、TIM-3/PtdSerの結合アッセイ法を確立し全ての系で抗体が陽性対照として機能することを検証した。またPD-1/PD-L1相互作用については、PD-L1をリガンドとしたアッセイ法に加えて、異なる細胞株を用いてPD-1をリガンドとするアッセイ法も併せて構築した。TIGIT/CD155相互作用ついても同様に両アッセイを構築し、さらに機能評価(二次評価)系としてルシフェラーゼレポーターアッセイ系を確立した。現在各アッセイ系による阻害化合物スクリーニングを実施中であり、複数のヒット化合物を取得し機能解析を予定している。また研究代表者らが創製したIDO1/TDO二重阻害化合物やSTAT3阻害化合物(YHO-1701)についても、細胞系と動物モデルでの免疫学的解析を進め、いずれも新規ハイブリッド化合物合成のためのリガンドとして有望であることを検証した。よってこれまでに、各種リガンドを利用したハイブリッド化合物のデザインと合成を進めるための礎を築くことができた。ハイブリッド化合物の合成については、先行して進めてきたPD-L1リガンドとリンカーの最適化を進め強力かつ特異的なPD-L1阻害活性を有することを明らかとした。また細胞障害性化合物とのハイブリッド化合物の合成を一部完了しており、今後機能解析に進める予定である。これらのアッセイ系や化合物は新たな複合がん免疫療法の開発のための礎として重要である。

Strategy for Future Research Activity

これまでに確立した各種免疫チェックポイント分子結合アッセイパネルとバーチャルスクリーニングを組合わせることによって効率的なスクリーニングを継続し、新たなヒット化合物の同定を目指す。すでに見出された複数のヒット化合物については、アッセイパネルによる選択性評価と共培養によるレポーターアッセイによる評価と機能解析を実施し、ハイブリッド化合物合成のためのリガンドとしての妥当性を検証する。先行してスクリーニングを進めてきたPD-1/PD-L1阻害化合物探索については、既に特異的化合物のデザインと合成を進めている。具体的にはPEGリンカーを導入した化合物の合成と評価、さらにドッキングモデルによる詳細な阻害効果の検証を実施してきた。現在これらの知見を活かして、今年度はPEGリンカー末端に強力な細胞障害活性を有する化合物を連結させたハイブリッド化合物の合成を実施中である。すでに合成が完了した化合物については結合アッセイによる評価を実施することによりリンカー部位の長さや安定性の最適化を図る。またPD-1との結合阻害に加えてPD-L1のインターナリゼイションを介したがん細胞やM2マクロファージ選択的殺細胞作用についてもアッセイ系を確立しており化合物の機能評価に用いる予定である。またこれまでに研究代表者らが創生してきた、免疫逃避機構を標的とした化合物についても、マウスモデルにおいてPD-1/PD-L1結合阻害との併用効果を明らかとしてきたことから、PD-L1リガンドとのハイブリッド化による効果の増強が期待される。よって、これら化合物のデザインと合成を進める予定である。また遺伝子導入株を含めて免疫チェックポイント不応答の同種移植型腫瘍モデルを確立しており、これらモデルにおいてハイブリッド化合物の薬効評価と免疫学的解析を予定している。

  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Combined therapeutic effect of YHO-1701 with PD-1 blockade is dependent on natural killer cell activity in syngeneic mouse models2023

    • Author(s)
      Takahashi Hiroyuki、Miyoshi Nao、Murakami Hisashi、Okamura Yuta、Ogo Naohisa、Takagi Akimitsu、Muraoka Daisuke、Asai Akira
    • Journal Title

      Cancer Immunology, Immunotherapy

      Volume: 72 Pages: 2473~2482

    • DOI

      10.1007/s00262-023-03440-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification and Characterization of a Novel Dual Inhibitor of Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 and Tryptophan 2,3-dioxygenase2022

    • Author(s)
      Yoshioka Saeko、Ikeda Tomonori、Fukuchi Sogo、Kawai Yurika、Ohta Katsumi、Murakami Hisashi、Ogo Naohisa、Muraoka Daisuke、Takikawa Osamu、Asai Akira
    • Journal Title

      International Journal of Tryptophan Research

      Volume: 15 Pages: -

    • DOI

      10.1177/11786469221138456

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 as a regulator of signal transducer and activator of transcription 3 signaling2022

    • Author(s)
      Araki Toshihiro、Watanabe Yuuki、Okada Yusuke、Murakami Hisashi、Ogo Naohisa、Asai Akira
    • Journal Title

      Experimental Cell Research

      Volume: 413 Pages: 113079~113079

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2022.113079

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] キヌレニン経路の亢進による腫瘍微小環境の免疫学的変化と阻害薬による効果2023

    • Author(s)
      河合佑里香、村上央、太田克美、三好奈央、小郷尚久、浅井章良
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] 新規 IDO1/TDO 二重阻害化合物の発見と構造活性相関研究2023

    • Author(s)
      小郷尚久、田島和明、河合佑里香、太田克美、村上央、滝川修、浅井章良
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] ミトコンドリア電子伝達系を介してT細胞の活性化閾値を改善する新基軸代謝化合物を用いたがん免疫療法の開発2022

    • Author(s)
      道津洋介、村岡大輔、園田祐大、小郷尚久、浅井章良、八木田秀雄、迎 寛、池田裕明
    • Organizer
      第26回日本がん免疫学会総会
  • [Presentation] Novel STAT3 inhibitor, YHO-1701 enhances the antitumor effect of anti-PD-1 antibody2022

    • Author(s)
      Hiroyuki Takahashi, Hisashi Murakami, Naohisa Ogo, Daisuke Muraoka, Akimitsu Takagi, Akira Asai
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] TIGIT-CD155結合阻害化合物スクリーニング系の構築2022

    • Author(s)
      永岡菜、村上央、小郷尚久、浅井章良
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
  • [Presentation] マウス腫瘍微小環境におけるIDO1の抗腫瘍免疫抑制機能の解析2022

    • Author(s)
      河合佑里香、村上央、太田克美、三好奈央、小郷尚久、浅井章良
    • Organizer
      日本病院薬剤師会東海ブロック・日本薬学会東海支部合同学術大会2022
  • [Presentation] 新規IDO1/TDO二重阻害化合物の構造活性相関研究2022

    • Author(s)
      田島和明、渡部美都、石原桃子、野中智陽、河合佑里香、吉岡紗衣子、太田克美、村上央、小郷尚久、浅井章良
    • Organizer
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [Presentation] がん免疫療法を指向した新規 IDO1/TDO 二重阻害化合物の探索2022

    • Author(s)
      小郷尚久、田島和明、河合佑里香、吉岡紗衣子、太田克美、村上央、滝川修、浅井章良
    • Organizer
      日本トリプトファン研究会第41回学術集会
  • [Remarks] 創薬探索センター

    • URL

      https://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/

URL: 

Published: 2023-12-25  

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