2023 Fiscal Year Final Research Report
Basic drug discovery research aimed at developing new combination cancer immunotherapies
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21H02609
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | University of Shizuoka |
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Principal Investigator |
Asai Akira 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307)
村岡 大輔 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, ユニット長 (20608955)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | がん免疫療法 / 免疫チェックポイント / スクリーニング / ドラッグデザイン / ドッキングシミュレーション / ハイブリッド化合物 / PD-L1 / 併用効果 |
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| Outline of Final Research Achievements |
The purpose of this research project is to establish a robust drug discovery platform for small molecule-based combination cancer immunotherapy. We constructed a binding assay panel to identify new small molecule inhibitors acting on the immune checkpoint molecules. By using the assay panel in combination with virtual screening, we successfully discovered several hit compounds that inhibit PD-L1, LAG-3 or other checkpoint molecules. We also designed hybrid compounds composed of a PD-L1 ligand and a cytotoxic compound, and synthesized novel compounds that exhibit potent antiproliferative activity against PD-L1 expressing cancer cell lines. Furthermore, we found the anti-tumor immune induction and anti-tumor effect of the STAT3 dimerization inhibitor YHO-1701, and revealed its excellent combination effect with an anti-PD-1 antibody.
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| Free Research Field |
創薬科学、腫瘍薬学
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
近年がん免疫療法が臨床で用いられ幅広いがん種でその有効性が実証されているが、現状ではこれら免疫療法におけるモダリティは、抗体や遺伝子改変T細胞などに偏っている。また、単剤での効果には限界があり様々な組み合わせによる併用試験が臨床で試されている。よって今後は経口投与可能で安価に製造でき、かつ複数の標的に作用するハイブリッド化合物の開発に期待がかかる。本研究では独自のアッセイパネル構築とスクリーニング、さらにSTAT3阻害薬の他剤との併用効果や複合的機能を有する新規化合物のデザインと有用性を検証した。これらの成果は、低分子をベースにした新たな複合がん免療法の開発のための創薬基盤としての意義をもつ。
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