2021 Fiscal Year Annual Research Report
Modeling autism spectrum disorders with iPSC derived from patients and model mice
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21H02628
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| Research Institution | Tokyo University of Agriculture |
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Principal Investigator |
中澤 敬信 東京農業大学, 生命科学部, 教授 (00447335)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | iPS細胞 / 自閉スペクトラム症 / 脳オルガノイド / 神経細胞の発達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
自閉症の分子病態を理解するためには、より実際の患者脳に近い系で病態を解析することによりヒト（患者）細胞レベルの解析の妥当性を高め、マウス個体レベル・ヒト病態レベルの解析に有用なものにしていくことが必要であると考えています。本研究では、疾患との関連性が高いことが期待される遺伝子変異の表現型を、細胞レベルの解析のみならず、患者iPS細胞由来３次元脳オルガノイド等を用いて明らかにし、その妥当性をこれまでに開発してきた疾患モデルマウスや大規模患者リソースで評価する計画です。今年度は自閉症と関連していることが強く示唆されているANK2遺伝子の分子病態解析を実施し、以下の結果を得ました。①妊娠14日目の胎児の神経幹細胞にANK2遺伝子を標的とするshRNA-ANK2をin utero electroporationにより導入しました。妊娠18日目のマウスの神経細胞の発達を解析したところ、神経幹細胞から神経細胞への分化に異常が見られることが明らかになりました。②大脳皮質の層マーカーを用いて、神経細胞の発達異常をさらに詳細に解析したところ、ANK2遺伝子のノックダウンにより、PAX6陽性の神経幹細胞数が有意に増加していました。この結果は、ANK2遺伝子のノックダウンにより、神経細胞の分化のごく初期段階に異常が生じることが示唆されました。③マウスNeuro2a細胞において、ANK2遺伝子をノックダウンし、網羅的な遺伝子発現解析を実施したところ、神経細胞の発達に関与する遺伝子群の発現レベルが低下していることが明らかになりました（河野ら、BBRC, 2022）。この結果は、ANK2のノックダウンにより、神経細胞の分化に必要な遺伝子の発現量が低下し、神経細胞の分化に遅れが生じることを示唆しており、POGZ変異や3q29欠失の分子病態解析にも応用可能な知見です。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
自閉症関連遺伝子であるANK2遺伝子産物の発達過程における役割を明らかにすることが出来たため。この知見は、POGZ変異や3q29欠失といった神経細胞の発達に影響を及ぼす遺伝子変異の分子病態解析にも有用である。
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| Strategy for Future Research Activity |
自閉症と関連する遺伝子変異の表現型をiPS細胞由来脳オルガノイドや妥当性の高い疾患モデルマウスでさらに解析し、自閉症の明確な分子病態を明らかにする計画である。
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[Presentation] "POSTSYNAPTIC STRUCTURE FORMATION OF HUMAN IPS CELL-DERIVED NEURONS TAKES LONGER THAN PRESYNAPTIC FORMATION DURING NEURAL DIFFERENTIATION IN VITRO"2021
Author(s)
Kazuyuki Togo, Hayato Fukusumi, Tomoko Shofuda, Hiroshi Ohnishi, Hiroyuki Yamazaki, Mariko K. Hayashi, Nana Kawasaki, Nobuyuki Takei, Takanobu Nakazawa, Yumiko Saito, Kousuke Baba, Hitoshi Hashimoto, Yuko Sekino, Tomoaki Shirao, Hideki Mochizuki, Yonehiro Kanemura
Organizer
International sympoium Tokyo 2021, ISSCR
Int'l Joint Research
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[Presentation] Overexpression of VIPR2 in neurons causes defects in dendritic growth and cognitive impairment2021
Author(s)
Tatsunori Miyaoka, Lu Chen, Mei Yamada, Daichi Koan, Satoshi Asano, Kenji Ishimoto, Shinsaku Nakagawa, Atsuko Hayata, Takanobu Nakazawa, Akihiro Harada, Hitoshi Hashimoto, James A. Waschek, Yukio Ago
Organizer
7th Congress of AsCNP 2021
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