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2022 Fiscal Year Annual Research Report

Production of a bipolar model mice and clarification of the neuronal mechanism of the manic switch

Research Project

Project/Area Number 21H02632
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

新田 淳美  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (20275093)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 國井 泰人  東北大学, 災害科学国際研究所, 准教授 (00511651)
有岡 祐子  名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (10709497)
望月 貴年  富山大学, 学術研究部理学系, 教授 (40263933)
高雄 啓三  富山大学, 学術研究部医学系, 教授 (80420397)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Keywords双極性障害 / モデルマウス / 睡眠障害 / 躁うつ / 脳波
Outline of Annual Research Achievements

双極性障害は、躁とうつを繰り返す疾病であり、自殺率も高く、完治も困難である。また、躁転のメカニズムも解明されていない。治療薬の開発が進まない理由として、1個体の中で、躁とうつを繰り返すモデルマウスが確立されていないことがある。大規模遺伝子解析において、双極性障害患者で見出され、他の精神疾患では報告されていない関連変異が存在する遺伝子として、ODZ4がある。ODZ4がコードしているタンパク質はTenm-4である。しかしながら、Tenm-4の生理機能、特に精神神経疾患との関連については、ほとんど分かっていない。そこで、我々は、Tenm-4を脳の特定部位で減少させるマウスの作成を行った。RT-PCR法やウエスタンブロット法で発現量の減少を確認している。また、各種行動実験を行い、1個体の中で、うつ状態と躁状態が表現されることを確認している。また、躁転が、同症の中で、最も深刻な問題であることから、どのような刺激を与えた時に、躁転するかを行動表現型と脳波実験の両面から明らかにすることを予定している。双極性患者の多くで睡眠障害の訴えがあるが、本マウスで脳波を測定したところ、レム睡眠やノンレム睡眠の時間に変化があることが確認されている。本マウスを用いて、双極性障害の治療薬の開発に繋げたいと考えている。また、患者由来のiPS細胞や双極性障害患者死後脳を用いた臨床研究も実施し、基礎研究と臨床研究の両面で、Tenm-4の生理機能を明らかにし、本研究の成果が新しい双極性治療薬の創生に繋がることを期待している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

ODZ4の発現減少には、CRISPR-Cas9システムを利用した。AAVベクターへの組み込みを行いマウスの海馬や前頭前皮質への注入を行った。その結果、再現性よく、ODZ4のmRNA量やタンパク質量が脳の当該部位で減少したマウスが得られた。それらマウスを用いて、一連の行動実験を行ったところ、複数の試験方法で、うつ状態が観察された。さらに、2022年度には、脳波測定を行い、睡眠障害が観察されることを見出した。今後は、現在、臨床現場で双極性障害の治療に使用されている医薬品を本モデルマウスへ投与し、これらの表現型への影響を確認したいと考えている。
2022年度は、所属機関の動物実験施設の耐震改修工事があり、脳波測定の実験への環境条件を整えることに時間を要したが、おおむね順調に進展させることができた。

Strategy for Future Research Activity

双極性障害モデルマウスの作成がほぼ完了し、表面妥当性(face validity)の結果は得られている。構成妥当性 (construct validity) については、双極性障害の原因が分っていない現状では、基礎実験での追求は困難である。そこで、今後は、予測妥当性 (predictive validity) を追求する予定である。双極性障害の治療薬で、現在、観察されている表現形が抑制されるかの検討を行う。また、本マウスを用いて、躁転のメカニズム解明を行うために、躁転が再現性良く、観察される条件を検討する。さらには、睡眠障害も示されていることから、躁転と睡眠障害のメカニズムについても解明していくつもりである。

  • Research Products

    (21 results)

All 2023 2022 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 2 results) Presentation (15 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Sleep disturbance after cessation of cannabis administration in?mice2023

    • Author(s)
      Asano Takashi、Takemoto Hiroki、Horita Tomoya、Tokutake Tomohiro、Izuo Naotaka、Mochizuki Takatoshi、Nitta Atsumi
    • Journal Title

      Neuropsychopharmacology Reports

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1002/npr2.12329

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cannabinoid Type 1 Receptors in the Basolateral Amygdala Regulate ACPA-Induced Place Preference and Anxiolytic-Like Behaviors2022

    • Author(s)
      Tokutake Tomohiro、Asano Takashi、Miyanishi Hajime、Nakaya Shigetoshi、Izuo Naotaka、Nitta Atsumi
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 47 Pages: 2899~2908

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03708-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Knockdown of Piccolo in the Nucleus Accumbens Suppresses Methamphetamine-Induced Hyperlocomotion and Conditioned Place Preference in Mice2022

    • Author(s)
      Kusui Yuka、Izuo Naotaka、Uno Kyosuke、Ge Bin、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 47 Pages: 2856~2864

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03680-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Shati/Nat8l Overexpression Improves Cognitive Decline by Upregulating Neuronal Trophic Factor in Alzheimer’s Disease Model Mice2022

    • Author(s)
      Chino Kakeru、Izuo Naotaka、Noike Hiroshi、Uno Kyosuke、Kuboyama Tomoharu、Tohda Chihiro、Muramatsu Shin-Ichi、Nitta Atsumi
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 47 Pages: 2805~2814

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03649-2

  • [Journal Article] N-Acetyl Transferase, Shati/Nat8l, in the Dorsal Hippocampus Suppresses Aging-induced Impairment of Cognitive Function in Mice2022

    • Author(s)
      Miyanishi Hajime、Kitazawa Ayumu、Izuo Naotaka、Muramatsu Shin-ichi、Nitta Atsumi
    • Journal Title

      Neurochemical Research

      Volume: 47 Pages: 2703~2714

    • DOI

      10.1007/s11064-022-03594-0

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] マウスへのグラチラマー酢酸塩投与によるメタンフェタミン場所嗜好性の抑制と脳ミクログリアにおけるオステオポンチンの発現上昇2023

    • Author(s)
      泉尾 直孝、玉谷 隆典、中島 卓海、高橋 晃、浅野 昂志、新田 淳美
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] N-アセチル基転移酵素による縫線核セロトニンシステム制御を介したストレス感受性調節機構の解明2023

    • Author(s)
      宮西 肇、村松 慎一、新田 淳美
    • Organizer
      日本薬学会第143年会
  • [Presentation] CB1 receptors in the mice prefrontal cortex regulate spatial cognitive function2022

    • Author(s)
      Tokutake T, Asano T, Izuo N, Nitta A
    • Organizer
      33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The neuronal network between the dorsal striatum and dorsal raphe nucleus modulated by N-acetyltransferase, Shati/Nat8l, regulates the stress sensitivity2022

    • Author(s)
      Miyanishi H, Muramatsu SI, Mieda M, Nitta A
    • Organizer
      33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The cognitive impairement and the activation of hippocampal microglia induced by the methamphetamine-mediated excessive dopamine in the nucleus accumbens of mice2022

    • Author(s)
      Kusui Y, Izuo N, Tokuhara R, Nitta A
    • Organizer
      33rd CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] N-アセチル基転移酵素Shati/Nat8lによって制御される背側線条体-背側縫線核回路が線条体セロトニン制御を介してストレス感受性を決定する2022

    • Author(s)
      宮西肇, 村松慎一, 三枝理博, 新田淳美
    • Organizer
      Neuro2022 第45回日本神経科学大会・第65回日本神経化学会大会・第32回日本神経回路学会大会合同年会
  • [Presentation] 覚醒剤メタンフェタミンによる記憶障害とメカニズム解明2022

    • Author(s)
      楠井優香, 德原伶香, 泉尾直孝, 新田淳美
    • Organizer
      2022年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • [Presentation] マウス大麻離脱時における睡眠の変化2022

    • Author(s)
      浅野昂志, 竹本弘樹, 徳竹伯洸, 堀田朋弥, 泉尾直孝, 望月貴年, 新田淳美
    • Organizer
      2022年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • [Presentation] N-アセチル基転移酵素Shati/Nat8lの中枢神経機能解析 -背側線条体におけるストレス感受性への寄与-2022

    • Author(s)
      宮西肇, 村松慎一, 三枝理博, 新田淳美
    • Organizer
      第73回日本薬理学会北部会
  • [Presentation] マウス海馬におけるTeneurin-4のうつ様行動への関与2022

    • Author(s)
      杉森祐一朗, 浅野昂志, 所一輝, 泉尾直孝, 村松慎一, 新田淳美
    • Organizer
      第44回日本生物学的精神医学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第6回日本精神薬学会年会・4学会合同年会
  • [Presentation] メタンフェタミン依存に対するオステオポンチン発現増加を伴ったグラチラマー酢酸塩の効果2022

    • Author(s)
      玉谷隆典, 泉尾直孝, 中島卓海, 高橋晃, 浅野昂志, 新田淳美
    • Organizer
      第44回日本生物学的精神医学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第6回日本精神薬学会年会・4学会合同年会
  • [Presentation] シンポジウム31(BP企画シンポジウム)「精神科ブレインバンクと脳科学研究」精神疾患モデルマウスの確立にむけた基礎研究におけるヒト死後脳の活用2022

    • Author(s)
      新田淳美
    • Organizer
      第44回日本生物学的精神医学会年会・第52回日本神経精神薬理学会年会・第32回日本臨床精神神経薬理学会年会・第6回日本精神薬学会年会・4学会合同年会
    • Invited
  • [Presentation] 第96回日本薬理学会年会2022

    • Author(s)
      徳竹伯洸, 浅野昂志, 中家茂俊, 宮西肇, 泉尾直孝, 新田淳美
    • Organizer
      場所嗜好性およひ抗不安様行動に対する基底外側扁桃体カンナビノイト1 型受容体の制御システム
  • [Presentation] ニコチン摂取行動に関連した扁桃体基底外側部における神経活動の増強2022

    • Author(s)
      藤井拓磨, 泉尾直孝, 浅野昂志, 新田淳美
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] グラチラマー酢酸塩のミクログリアのオステオポンチン発現を伴ったメタンフェタミン場所嗜好性行動の抑制2022

    • Author(s)
      泉尾直孝, 玉谷隆典, 中島卓海, 高橋晃, 浅野昂志, 新田淳美
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Remarks] 富山大学薬学部薬物治療学研究室HP

    • URL

      http://www.pha.u-toyama.ac.jp/yakuchi/top.html

URL: 

Published: 2023-12-25  

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