Structure-oriented mechanisms of lipid receptor activation and dimerization

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02633
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Sugimoto Yukihiko 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (80243038)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: GPCR / 二量体 / カルボン酸 / バイアス型作動薬 / G蛋白質 / β-arrestin / イオン結合

Outline of Final Research Achievements

We hypothesized and tested the hypothesis that β-arrestin activation and heteroactivation of prostaglandin (PG) receptors requires stable binding and dimerization by ionic binding, which was also observed in the methyl carboxylate and RQ mutants of TM7. Gs activation by PG receptor EP4 was also observed in methyl carboxylate and RQ mutants of TM7 and was also accomplished without ion binding. On the other hand, β-arrestin activation was not observed in the methyl carboxylate ligand or the RQ mutant, and the efficiency of dimerization was also decreased in the RQ mutant. To investigate the molecular mechanism, the association and dissociation kinetics of carboxylic acid free and methyl ligands to the EP4 receptor were examined, and the methyl ligand showed a markedly enhanced dissociation rate.

Free Research Field

生化学・分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

プロスタグランジン(PG)をはじめとする酸化脂肪酸はGPCRを介して多彩な作用を発揮し、陣痛誘発剤や抗炎症薬の標的として注目されてきたが、同時に多様な細胞内シグナルを動かすため、受容体を標的とした医薬品は極めて少ない。本研究において、研究代表者は、これまで蓄積した成果と最新の結晶構造情報を駆使し、PGリガンドによる受容体シグナル活性化における構造活性相関を、イオン結合や二量体化、非G蛋白質シグナルの視点から再評価することで、特定シグナルの活性化に必要なリガンド構造とその作用機序の解明を目指しており、PG受容体を標的としたバイアス型作動薬の開発に寄与するものである。