• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2022 Fiscal Year Annual Research Report

The analysis for the circuits of L-DOPA-containing neurons in the central nervous system

Research Project

Project/Area Number 21H02673
Research InstitutionYokohama City University

Principal Investigator

五嶋 良郎  横浜市立大学, 医学研究科, 特任教授 (00153750)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 増川 太輝  横浜市立大学, 医学部, 助教 (10711898)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
KeywordsL-ドーパ / ドパミン / GPR143 / D2受容体 / 神経回路
Outline of Annual Research Achievements

当該年度において以下の成果を得た。
1)GPR143遺伝子欠損(GPR143-KO)マウスにおいて、D2R作動薬クインピロール(QNP)のマウス自発運動量の抑制効果は減弱する一方、D1R作動薬のSKF81297の運動量亢進作用には変化が認められなかった。QNPは、線条体において、D2R下流シグナルpS9-GSK3β、p-DARPP32レベルの上昇を引き起こした。この効果は、GPR143-KOマウス線条体において減弱した。GPR143-KOマウスにおけるQNP効果の減弱は、GPR143を背側線条体に発現することにより、レスキューされた。
2)背側線条体において、GPR143とD2Rが相互作用していることをin situ PLA法により確認した。HEK293細胞における再構成実験系において、GPR143とD2Rとの相互作用領域が、GPR143の第5膜貫通領域にあることを明らかにした。DOPAは、GPR143とD2Rとの相互作用を亢進した。D2R単独とGPR143とD2Rとを共発現する発現細胞において、QNPのcAMP産生抑制効果を比較したところ、GPR143とD2Rとを共発現する細胞において、D2R単独発現細胞に比べ、より強い抑制効果が認められた。
3)この領域を含むペプチドTM5の脳室内投与は、QNP効果を減弱し、同効果は、GPR143-KOマウスにおいては認められなかった。
4)DAには無作用、DOPAの遊離のみを選択的に抑制するDOPA合成酵素チロシン水酸化酵素(TH)の阻害剤α-methyl-p-tyrosine (α-MPT)、3mg/kg投与は、QNP作用を減弱した。一方、DOPA メチルエステル1 mg/kg投与は、DOPA遊離を増大し、QNP作用を増強した。これらの作用はいずれも、GPR143-KOマウスにおいては、認められなかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度に計画された主な検討項目1)小胞性DOPAトランスポーター、2)光刺激によるDA神経の選択刺激によるDOPA遊離とその効果、3)GPR143のD2Rとの機能連関、の内、3)については、すでに詳細な解析結果を国際誌に公表した。1)については、PC12細胞株におけるスクリーニング系を確立し、同実験系において、候補分子の探索を行いつつある。2)における光刺激によるDOPA遊離動態の詳細は未公表であるが、GPR143が特定のDA神経回路に発現し、D2Rを介するシグナル伝達を修飾することを明らかにし、公表した。当該年度に予定された研究計画は概ね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

最終年度においては、令和4年度内に取り組んだ上記1)および2)について、さらに解析を行い、小胞性DOPAトランスポーターの同定、ならびにDOPA含有小胞の証明に取り組む。また、GPR143が、D2Rと機能的連関を示す神経回路と、その機能解析を進め、DOPAがD2R機能をどのように修飾し、具体的にどのような生理機能を制御するかを明らかにする。また、小胞性DOPAトランスポターの脳内分布を明らかにし、GPR143との局在関係、あるいはDOPAの作用を媒介するGPR143以外の未知受容体同定の緒を得る。

  • Research Products

    (8 results)

All 2023 2022

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Coupling between GPR143 and dopamine D2 receptor is required for selective potentiation of dopamine D2 receptor function by L-3,4-dihydroxyphenylalanine in the dorsal striatum2023

    • Author(s)
      Masukawa D, Kitamura S, Tajika R, Uchimura H, Arai M, Takada Y, Arisawa T, Otaki M, Kanai K, Kobayashi K, Miyazaki T, Goshima Y
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 165 Pages: 177-195

    • DOI

      10.1111/jnc.15789

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] L-ドーパ受容体GPR143遺伝子欠損マウスとラットにおける表現型解析2023

    • Author(s)
      五嶋 良郎
    • Organizer
      先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会
    • Invited
  • [Presentation] L-DOPAは線条体間接路におけるGPR143とドパミンD2受容体間相互作用を介して不安様行動を制御する2022

    • Author(s)
      増川太輝,五嶋良郎
    • Organizer
      第45回日本神経科学大会
  • [Presentation] 脱分極刺激誘発性ドーパ及びドパミン遊離に及ぼすドパミン作動薬の効果2022

    • Author(s)
      五嶋良郎,青木令奈,岡田貴子,増川太輝
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] Compound X is a novel ligand candidate for L-DOPA receptor GPR1432022

    • Author(s)
      井上美優,椎名勇,増川太輝,五嶋良郎
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] マウス線条体間接路におけるL-DOPA受容体GPR143はD2Rとの連関を介して不安様行動を制御する2022

    • Author(s)
      田近伶,増川太輝,内村放,五嶋良郎
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] コリン介在性神経L-DOPA受容体GPR143は,ドパミン D2受容体との機能連関を介してハロペリドールによる錐路様症状を修飾する2022

    • Author(s)
      荒井柾美,増川太輝,北村慧,大瀧百々代,五嶋良郎
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会
  • [Presentation] 背側線条体に発現するL-DOPA受容体GPR143は、ドーパミン D2 受容体作動薬キンピロール応答を正に制御する2022

    • Author(s)
      大瀧百々代、増川太輝、五嶋良郎 他
    • Organizer
      第96回日本薬理学会年会

URL: 

Published: 2023-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi