Elucidation of the molecular basis of ARF6-AMAP1 pathway-dependent chemokine expression switch in response to the same stimulus

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02675
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: Sabe Hisataka 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 客員教授 (40187282)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: ARF6 / AMAP1 / 癌悪性度進展 / 癌免疫回避 / ケモカイン / 癌微小環境 / 腫瘍浸潤細胞

Outline of Final Research Achievements

The regulation of the activity of the ARF6-AMAP1 pathway, which controls cell motility in conjunction with epithelial-mesenchymal transition (EMT) and other processes, was found to induce the expression of different types of chemokines. This study aimed to hypothesize that certain cells can switch the types of chemokines expressed in response to the ARF6-AMAP1 pathway from pro-inflammatory to anti-inflammatory in nature upon exposure to the same stimulus, and to elucidate the molecular details and biological significance. We identified key transcription factors responsible for inducing anti-inflammatory chemokines, which are controlled in conjunction with the ARF6-AMAP1 pathway and involve factors responsive to mechanical tension. Our findings suggest that ARF6-AMAP1 pathway may convert the types of chemokines in response to microenvironmental mechanical tension.

Free Research Field

分子細胞生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では、EMT癌細胞におけるケモカイン発現はIFNγなどの刺激のみに制御されるのではなく、同一細胞が同一刺激に対して、炎症促進性と抗炎症性のケモカイン発現を仕分けることを見出した。その機序として、幾つかの転写因子の核内移行や核内存在量・活性は、IFNγ刺激とARF6-AMAP1経路の活性化・不活性化とが相まって制御されている可能性を示した。これらの知見は、EMTを起こしていない上皮細胞などでは、刺激に応答して炎症促進的ケモカインを発現することがdefault状態であることが推察され、未知の細胞可塑性や遺伝子発現制御の新しい概念を提供し、生物学・医学の発展に貢献することが期待される。