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2021 Fiscal Year Annual Research Report

Bリンパ球を用いたレクチンを起点とする細胞表面分子ネットワークの機能解明

Research Project

Project/Area Number 21H02679
Research InstitutionNihon University

Principal Investigator

鍔田 武志  日本大学, 歯学部, 客員教授 (80197756)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 赤津 ちづる  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (60735984) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
KeywordsCD22 / Siglec / レクチン / シスリガンド / LFA-1
Outline of Annual Research Achievements

CD22は主にBリンパ球に発現する抑制性の受容体で、細胞外領域でα2,6シアル酸を特異的に認識するレクチンである。我々は、Proximity labeling法を用いてCD22のシスリガンドを網羅的に同定し、これまでにシスリガンドであることが示唆されていたIgM, CD45,CD22の他にLFA-1を新規のシスリガンドとして同定した。LFA-1は細胞の接着や移動に関わり、チロシンキナーゼであるFAKはLFA-1を介するシグナル伝達で重要な役割を果たす。CD22が新規シスリガンドであるLFA-1の機能を制御するか、さらにその制御が重要な生命機能を担うかを明らかにするため、本研究では、CD22がシアル酸を介してLFA-1と会合することで、LFA-1と会合するチロシンキナーゼFAKなどの分子のリン酸化を制御するか、さらに、FAKが関わる細胞の移動や伸展を制御するかの解析を行なった。その結果、CD22欠損B細胞ではB細胞抗原受容体(BCR)架橋の際のFAKのリン酸化が増強していること、さらに、CD22のリガンドであるα2,6シアル酸を欠損するST6GalI欠損B細胞でもBCR架橋の際のFAKのリン酸化が増強することを明らかにし、CD22がシアル酸認識を介してFAKのリン酸化を抑制することを示した。抗LFA-1抗体をコートしたプレート上でのB細胞の伸展も同様にCD22がシアル酸依存的に抑制していることが明らかになった。さらに、B細胞をLFA-1のリガンドであるICAM-1の組み換えタンパク質をコートしたプレート上で細胞の運動をビデオ解析したところ、CD22がシアル酸依存的にB細胞の移動を抑制していることが明らかとなった。これらの結果から、CD22がLFA-1をシスリガンドとして認識することで、LFA-1が関わるシグナル伝達を制御し、B細胞の伸展や移動を制御することが明らかとなった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究では、我々がCD22の新規のシスリガンドとして同定したLFA-1 の機能がCD22によってシアル酸依存的に制御されるか、制御される場合には、そのメカニズムやその生命機能を明らかにすることを目的とする。CD22はチロシンホスファターゼSHP-1を活性化することで、B細胞の活性化を負に制御するが、我々はLFA-1のシグナル伝達に関わるFAKのリン酸化がCD22によってシアル酸依存的に抑制されること、さらにFAKが関わる細胞の伸展や移動もCD22によってシアル酸依存的に抑制されることを明らかにし、CD22がLFA-1をシスリガンドとして認識することにより、LFA-1の機能に関わる分子FAKをSHP-1が脱リン酸化し、B細胞の機能を制御することを明らかにした。これまで、CD22のシスリガンドとして同定されたLFA-1の機能をCD22が制御するかは不明であったが。今回の我々の研究成果からCD22がLFA-1をシスリガンドとして認識し、同じ細胞上で会合することでLFA-1の機能を制御するという生命現象の存在が確実となった。したがって、本研究の進捗状況は概ね順調と判断される。

Strategy for Future Research Activity

これまでの研究でCD22がLFA-1をシスリガンドとして認識し、同じ細胞上で会合することでLFA-1の機能を制御するという生命現象の存在が明らかになった。今後は、CD22によるLFA-1の制御がどのような生命機能の制御に関わるかを明らかにする。CD22はシアル酸依存的にB細胞の増殖を制御することが知られている。そこで、LFA-1のアゴニスト抗体やアンタゴニスト抗体、さらにLFA-1欠損マウスB細胞を用いてB細胞の増殖制御でのLFA-1の役割を明らかにし、CD22によるB細胞増殖制御にLFA-1がCD22のシスリガンドとして関わるかを明らかにする。さらに、CD22欠損B細胞やST6GalI欠損B細胞でのLFA-1を介するB細胞の接着をStatic adhesion assayなどで解析することで、B細胞でどのようにCD22がシアル酸依存的に LFA-1の機能を制御するかを明らかにする。CD22はチロシンホスファターゼSHP-1を活性化し、SHP-1が特定の細胞内基質を脱リン酸化することで細胞の機能を制御する。そこで、CD22がどのような分子メカニズムでLFA-1の機能を制御するかを解明するため、CD22によって活性化したSHP-1がどのような基質を脱リン酸化することでLFA-1の機能を制御するのかを明らかにする。

  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 2021 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] デューク大学/スタンフォード大学(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      デューク大学/スタンフォード大学
  • [Int'l Joint Research] エアランゲン大学(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      エアランゲン大学
  • [Journal Article] Improved synthesis of CD22-binding sialosides and its application for further development of potent CD22 inhibitors2023

    • Author(s)
      Suganuma Yuki、Imamura Akihiro、Ando Hiromune、Kiso Makoto、Takematsu Hiromu、Tsubata Takeshi、Ishida Hideharu
    • Journal Title

      Glycoconjugate Journal

      Volume: 40 Pages: 225~246

    • DOI

      10.1007/s10719-023-10098-8

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The inhibitory coreceptor CD22 restores B cell signaling by developmentally regulating Cd45-/- immunodeficient B cells2022

    • Author(s)
      Akatsu Chizuru、Alborzian Deh Sheikh Amin、Matsubara Naoko、Takematsu Hiromu、Schweizer Astrid、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Tedder Thomas F.、Nitschke Lars、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 15 Pages: eabf 9570

    • DOI

      10.1126/scisignal.abf9570

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Role of inhibitory B cell co‐receptors in B cell self‐tolerance to non‐protein antigens*2022

    • Author(s)
      Tsubata Takeshi
    • Journal Title

      Immunological Reviews

      Volume: 307 Pages: 53~65

    • DOI

      10.1111/imr.13059

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A CD22-Shp1 phosphatase axis controls integrin β7 display and B cell function in mucosal immunity2021

    • Author(s)
      Ballet Romain、Brennan Martin、Brandl Carolin、Feng Ningguo、Berri Jeremy、Cheng Julian、Oc?n Borja、Alborzian Deh Sheikh Amin、Marki Alex、Bi Yuhan、Abram Clare L.、Lowell Clifford A.、Tsubata Takeshi、Greenberg Harry B.、Macauley Matthew S.、Ley Klaus、Nitschke Lars、Butcher Eugene C.
    • Journal Title

      Nature Immunology

      Volume: 22 Pages: 381~390

    • DOI

      10.1038/s41590-021-00862-z

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The Protein Tyrosine Phosphatase SHP-1 (PTPN6) but Not CD45 (PTPRC) Is Essential for the Ligand-Mediated Regulation of CD22 in BCR-Ligated B Cells2021

    • Author(s)
      Alborzian Deh Sheikh Amin、Akatsu Chizuru、Abdu-Allah Hajjaj H. M.、Suganuma Yuki、Imamura Akihiro、Ando Hiromune、Takematsu Hiromu、Ishida Hideharu、Tsubata Takeshi
    • Journal Title

      The Journal of Immunology

      Volume: 206 Pages: 2544~2551

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2100109

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] An anti-CD22 antibody that expands regulatory B cells inhibits development of type 1 diabetes and allograft rejection in mouse models2022

    • Author(s)
      Wang Long, Shinji Kunitake, Ayaka Endo, Koji Atarashi,Takeshi Tsubata.
    • Organizer
      第51回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Roles of SHP-1-activating inhibitory receptors in B lymphocyte tolerance and quality control.2022

    • Author(s)
      Takeshi Tsubata
    • Organizer
      FASEB The Protein Phosphatase Conference
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 抑制性B細胞共受容体のリガンド認識によるSHP-1の機能発現2022

    • Author(s)
      鍔田武志
    • Organizer
      第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 抑制性B細胞共受容体 CD22(Siglec-2) による糖鎖依 存的な免疫不全B細胞の機能回復.2021

    • Author(s)
      赤津ちづる、Alborzian-Deh-Sheikh Amin、鍔田武志.
    • Organizer
      第 94 回日本生化学会大会

URL: 

Published: 2023-12-25  

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