2022 Fiscal Year Annual Research Report
新規MAPKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御機構と癌におけるその破綻
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21H02692
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
武川 睦寛 東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)
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2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | MAPK / ERK / p38 / JNK / がん / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
MAPキナーゼ経路（ERK経路、p38経路、JNK経路）は細胞増殖・分化、細胞死、炎症・免疫応答などを司るシグナル伝達システムであり、その制御破綻が癌、慢性炎症性疾患、２型糖尿病、神経変性疾患などの病因・病態にも深く関与する。本研究では、MAPキナーゼ情報伝達経路による生命機能制御機構の全容を解明するとともに、その破綻がもたらす疾患発症メカニズムを分子レベル、個体レベルで解明することを目標に研究を推進している。
今年度は、これまでに同定した各MAPK経路の下流で発現変動する遺伝子群の中から、複数の機能未知遺伝子を選抜して解析を進め、これらの遺伝子の発現制御に関わる転写因子や転写抑制因子を同定するとともに、タンパク質の翻訳後修飾および合成・分解による転写調節機構に関して多数の新たな知見を得た。また、これらの遺伝子の生理機能についても解析を進め、各分子が細胞周期制御、細胞内膜輸送、DNA損傷応答、アポトーシス制御、mRNA安定性調節などに深く関与することを見出した。また、一部の分子に関しては、近接標識プロテオミクス解析やプロテインアレイ解析を実施して、結合分子の網羅的同定を行い、その詳細な作用機構を明らかにした。さらに、ゲノム編集技術を活用して、これらの遺伝子のコンディショナル・ノックアウトマウスやノックインマウスを作出し、個体レベルでの解析を進めた。その結果、当該分子が個体発生・組織修復や発癌過程にも寄与することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにMAPK情報伝達経路依存的に発現量が変化する遺伝子の網羅的探索を完遂し、未知の遺伝子を複数同定することに成功している。また幾つかの新規分子に関して機能解析を進め、細胞周期制御や免疫応答、DNA損傷応答等の制御に果たす役割の一端を明らかにした。さらに、遺伝子改変マウスを作出して、これらの分子の機能を個体レベルで検証することにも成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
・生理機能の解明：同定した分子の生理機能を詳細に解明するため、これらの分子と特異的に結合し、相互作用する蛋白質を網羅的に同定する。我々はこれまでにインタラクトーム解析を実施し、これらの分子と特異的に結合する特定の蛋白質を複数同定することに成功している。今後さらに、その詳細な作用機作を解明する。
・細胞増殖、炎症・免疫応答や、癌病態に与える影響の解明：同定した遺伝子が、癌細胞の増殖能や腫瘍形成能にどの様な影響を与えるか、in vitroでの実験およびマウスを用いたin vivoでの解析をさらに推進して成果を得る。
・遺伝子改変マウスを用いた病態解析：これまでに同定した他の分子に関しても、遺伝子改変マウスを作出し、当該遺伝子の遺伝子欠損や制御破綻が、組織の炎症ならびに発癌や癌の病態形成に寄与するか個体レベルで検証する。
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