2023 Fiscal Year Annual Research Report
腸管病原細菌による宿主生体防御クロストーク抑制機構の解明
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21H02728
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
芦田 浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (10535115)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | エフェクター / 赤痢菌 / 細胞死 / caspase-8 / apoptosis |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体は病原細菌の感染に対し、炎症や細胞死等の自然免疫応答を誘導することで感染を阻止する。これに対し、腸管病原菌はIII型分泌装置を通じて複数のエフェクターを宿主細胞内に分泌し、自然免疫応答を抑制する。興味深いことに、宿主側も病原細菌の自然免疫抑制を感知し、別の生体防御機構をバックアップとして発動させる「生体防御クロストーク」を有している。しかし、生体防御クロストークに関する知見は乏しく、それに対抗する病原細菌の生存戦略も未解明である。そこで本研究では、腸管病原菌感染における宿主生体防御クロストーク発動機構とそれに対抗する病原細菌の感染戦略を解明する。
申請者はこれまでに赤痢菌感染時のOspC1エフェクターによるCaspase-8活性化阻害がnecroptosis誘導の引き金になることを報告しているが、Caspase-8の活性化機構は明らかにされていない。そこで本年度は、感染の時系列を遡り、Caspase-8活性化を引き起こすPAMPsもしくはDAMPsを究明するとともに、赤痢菌感染における細胞死クロストーク機構の包括的な解明を目的とした。
各種赤痢菌エフェクター遺伝子欠損株を感染させ、Caspase-8活性を測定するスクリーニングを行った。この結果、野生株感染時に比べ、赤痢菌エフェクターO欠損株において、Caspase-8活性が有意に低下していた。エフェクターOの作用機序を解析したところ、感染初期の炎症抑制と引き換えに、Caspase-8活性化に伴うapoptosisを誘導することが明らかとなった。すなわち、赤痢菌感染において、エフェクターOによる炎症抑制はCaspase-8依存的なapoptosisを誘導する生体防御クロストーク発動の引き金となるが、赤痢菌はエフェクターOspC1を分泌することでapoptosisを抑制していることが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] D-amino acids shape the gut microbiota by suppressing Proteobacteria pathobionts.2023
Author(s)
Umeda S, Sujino T, Miyamoto K, Yoshimatsu Y, Harada Y, Nshiyama K, Aoto Y, Adachi K, Hayashi N, Amafuji K, Moritoki N, Shibata S, Sasaki N, Mita M, Tanemoto S, Ono K, Mikami Y, Sasabe J, Takabayashi K, Hosoe N, Suzuki T, Sato T, Atarashi K, Teratani T, Ogata H, Nakamoto N, Shiomi D, Ashida H, Kanai T.
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Journal Title
Cell Mol Gastroenterol Hepatol.
Volume: 16
Pages: 1011-1031
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The gut microbiota-induced kynurenic acid recruits GPR35-positive macrophages to promote experimental encephalitis.2023
Author(s)
Miyamoto K, Sujino T, Harada Y, Ashida H, Yoshimatsu Y, Yonemoto Y, Nemoto Y, Tomura M, Melhem H, Niess JH, Suzuki T, Suzuki T, Suzuki S, Koda Y, Okamoto R, Mikami Y, Teratani T, Tanaka K, Yoshimura A, Sato T, Kanai T.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 42
Pages: 113005
DOI
Peer Reviewed
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