2023 Fiscal Year Annual Research Report
Epigenetic regulation of lymphocyte cell division and oncogenesis
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21H02751
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
保田 朋波流 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (40334429)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | B細胞 / NKT細胞 / PRC2 / 胚中心 / リンパ腫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
免疫細胞の分裂増殖は、抗原特異的なクローンを増幅するだけでなく分化方向の決定とも連動することが知られており、免疫応答の特性を決定する重要な要素である。抗原に反応したリンパ球が適切に細胞分裂を開始し、適切なタイミングで分裂停止するメカニズムの一つとしてポリコーム抑制複合体PRC2を構成するEed遺伝子を候補として見出した。PRC2複合体はヒストンメチルトランスフェラーゼ活性をもち、主にヒストンH3K27をメチル化する酵素であり、サイレンシングされるゲノム領域の標的化にEedが必要である。Eed遺伝子をT細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、NKT細胞の胸腺分化が完全に阻害されることを見出し、分化停止の詳細なステージと分化障害が細胞死によって引き起こされていることを特定した。その分子機序として、Zbtb16, Cdkn1a, Cdkn2aの３つの遺伝子の発現異常が原因となっていることを明らかにできた。それらの機序が肝細胞死を抑制するという重要な知見を得た。またEed遺伝子を胚中心B細胞特異的に欠損させたマウスを作成したところ、抗体の親和性成熟に重要な胚中心B細胞が分化開始の初期段階（反応開始から4-5日目）で停止することを見出した。その原因を探索した結果、胚中心反応に重要な複数の遺伝子発現が著しく抑制されていることを特定した。一方、がん遺伝子発現で誘導されるB細胞リンパ腫の発生過程で顕著に発現抑制される遺伝子として特定したCdkn2a産物Arfのがん発症における役割について、B細胞リンパ腫マウスモデルとのノックアウトマウスを作成して解析を行った結果、B細胞がん化はArf単独の抑制のみで引き起こしうるわけではないという重要な結論を得ることができた。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Mouse models of human multiple myeloma subgroups2023
Author(s)
Winkler Wiebke、Farre Diaz Carlota、Blanc Eric、Napieczynska Hanna、Langner Patrick、Werner Marvin、Walter Barbara、Wollert-Wulf Brigitte、Yasuda Tomoharu、Heuser Arnd、Beule Dieter、Mathas Stephan、Anagnostopoulos Ioannis、Rosenwald Andreas、Rajewsky Klaus、Janz Martin
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Journal Title
Proceedings of the National Academy of Sciences
Volume: 120
Pages: e2219439120
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Define The Direct Activation of Mycophenolate mofetil in Non-Hepatic Cells.2023
Author(s)
Yusei Ota, Yuki Fujii, Hirotaka Kanoh, Rina Okihara, Mika Sasaki, Aki Ogawa-Iio, Sei Kondo, Keita Yamane, Yumi Tamura, Hirotoshi Ochi, Miki Senda, Kari Kopra, Harri Harma, Toshiya Senda, Koh Takeuchi, Tomoharu Yasuda, Atsuo Sasaki
Organizer
The 46th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan
Int'l Joint Research
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[Presentation] 回復者由来SARS-CoV-2中和抗体-スパイクタンパク質複合体の単粒子解析2023
Author(s)
野間井 智, 安楽 佑樹, 山本 旭麻, 東浦 彰史, 下岡 清美, 河野 洋平, 喜多 俊介, 橋口 隆生, 保田 朋波流, 坂口 剛正, 前仲 勝実
Organizer
生命分子科学研究会
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[Presentation] SARS-CoV-2スパイク蛋白質と広域中和抗体の複合体構造解析2023
Author(s)
山本旭麻, 東浦彰史, 下岡清美, 河野洋平, 喜多俊介, 安楽佑樹, 野間井智, 橋口隆生, 前仲勝実, 保田朋波流, 坂口剛正
Organizer
日本結晶学会
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