2022 Fiscal Year Annual Research Report
lncRNA-RBP複合体によるユビキチン-プロテアソーム制御機構
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21H02758
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
谷上 賢瑞 東京大学, アイソトープ総合センター, 特任准教授 (90648627)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | TP53 / lncRNA / ユビキチン-プロテアソーム / SART3 / USP15 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
タンパクをコードしないRNAのうち、200塩基以上のRNAを長鎖ノンコーディングRNA (lncRNA) と総称する。lncRNAが発生や幹細胞性の維持、癌化のような重要な生命現象に関わっていることが明らかとなってきた。しかし、癌の腫瘍形成能における役割は未だ不明な部分が多い。申請者は、lncRNA ZNNT1が大腸癌組織で高発現しており、発現を抑制するとp53タンパク質が安定化してp53依存的に腫瘍形成能が減少することを見出した。また、質量分析によって、ZNNT1にRNA認識モチーフ (RNA recognition motif; RRM) を有するRNA結合タンパク質SART3が特異的に結合することを明らかにした。p53タンパク質量はユビキチン-プロテアソームにより、厳密に制御されていることが知られている。またp53は、様々な癌において、複数のホットスポットに変異を獲得することが知られている。本研究課題ではlncRNAによるユビキチン-プロテアソーム機構を介したp53制御機構を明らかにし、lncRNAが有するp53依存的な腫瘍形成能維持機構を解明することを目的とした。申請者は、lncRNA ZNNT1 - SART3複合体に、脱ユビキチン化酵素USP15が結合することを見出している。本年は、大腸癌細胞においてUSP15の発現抑制により、ZNNT1の発現抑制による大腸癌細胞の増殖抑制が緩和されることを明らかにした。また、SART3は核内に構造体を形成し、変異型p53タンパク質は核に凝集することを見出した。これらの結果より、大腸癌細胞では、ZNNT1が脱ユビキチン化機構を制御することにより、p53タンパク質を介した腫瘍形成能を獲得している可能性を見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
lncRNA ZNNT1によるSART3 - USP15複合体を介したp53タンパク質の安定化機構と大腸癌腫瘍形成能への関与を明らかにすることが出来た。現在は論文リバイズ中であり、本年度は順調に研究が進展したと判断している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度まで進めてきた研究を、引き続き実施する。現在、論文のリバイズ中であり、レビューコメントに適宜対応していく。主にユビキチン化機構やプロテアソーム複合体とp53との関連や、p53変異獲得による機能変化の解明を中心に解析を進める。
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[Presentation] TP53, SMAD4 と CA19-9 を併用した膵癌長期予後予測因子の新たな可能性2022
Author(s)
岡崎 遼, 中村 透, 小野 裕介, 土川 貴裕, 桑原 尚太, 前田 知歩, 古川 徹, 谷上 賢瑞, 水上 裕輔, 平野 聡
Organizer
第81回日本癌学会学術総会 (口頭発表)
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[Presentation] Tumor-suppressive effect of mutant GNAS through the restriction of tumor aggressiveness in established pancreatic cancer2022
Author(s)
Hidemasa Kawabata, Yusuke Ono, Nobue Tamamura, Hiroki Sato, Kenji Takahashi, Kenzui Taniue, Tetsuhiro Okada, Syugo Fujibayashi, Akihiro Hayashi, Takuma Goto, Hiroaki Konishi, Mikihiro Fujiya, Hidenori Karasaki, Andrew S. Liss, Yusuke Mizukami, Toshikatsu Okumura
Organizer
DDW2022/AGA2022 (Poster)
Int'l Joint Research
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[Presentation] TP53, SMAD4 と CA19-9 を併用した膵癌長期予後予測因子の新たな可能性2022
Author(s)
Ryo Okazaki, Toru Nakamura, Yusuke Ono, Takahiro Tsuchikawa, Shota Kuwabara, Chiho Maeda, Toru Hurukawa, Kenzui Taniue, Yusuke Mizukami, Satoshi Hirano
Organizer
第81回日本癌学会学術総会 (ポスター発表)
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