Synthetic lethality with gene silencing

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 21H02773
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Hoshi University (2022-2023); National Cancer Center Japan (2021)
• Principal Investigator: Ushijima Toshikazu 星薬科大学, 薬学部, 学長 (90232818)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹島 秀幸 星薬科大学, 先端生命科学研究所, 特任准教授 (40432497) ; 山下 聡 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (80321876)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: エピゲノム / 合成致死 / DNAメチル化

Outline of Final Research Achievements

We searched for novel combinations of methylation synthetic lethality, and identified SMARCA1 methylation and inhibition of pyrimidine synthesis pathway. The usefulness of this combination was experimentally validated in vitro. In addition, the causal role of SMARCA1 methylation in the sensitivity to an inhibition of pyrimidine synthesis pathway was also shown.
In addition, as novel target epigenomic alterations other than gene silencing, we identified aberrant methylation of four and 57 enhancers in gastric and lung cancers, respectively, as targets of synthetic lethality.

Free Research Field

エピジェネティクス

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究から、DNAメチル化異常は突然変異と同様に合成致死に活用することができることが示された。また、SMARCA1は様々ながん種においてDNAメチル化のみならず突然変異においても不活化されているため、がん種横断的な治療開発につながると期待される。
また、従来のプロモーターメチル化以外にもエンハンサーのメチル化も合成致死の起点となり得る可能性が明らかになった。このことから、今までは注目されていなかったゲノム領域の異常でも合成致死に応用できる可能性が考えられる。