2023 Fiscal Year Annual Research Report
Development of nano-therapeutic agents to overcome immune checkpoint inhibitor resistance due to tumor stroma of intractable cancer
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21H02774
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| Research Institution | Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine |
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Principal Investigator |
喜納 宏昭 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 主幹研究員 (70283067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
Cabral Horacio 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 准教授 (10533911)
劉 学瑩 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 主任研究員 (30777470)
Quader Sabina 公益財団法人川崎市産業振興財団(ナノ医療イノベーションセンター), ナノ医療イノベーションセンター, 副主幹研究員 (90749699)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 腫瘍間質 / 膵臓癌 / リモデリング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度、Epi/m(エピルビシンミセル)とゲムシタビン、抗PD1抗体との３つの組合せがマウス細胞株 KPC 膵臓癌同所モデルに対して、著効することが明らかになった。その効果は、Epi/mとaPD1の投与によりECM分解酵素であるMMP, HYALが分泌し、ストローマが分解されることによって起こることも明らかになった。
本年度は、何故ゲムシタビンとEpi/mの組合せが高い抗腫瘍効果があるのか、そのメカニズムの解明を行った。3つの理由が明らかになった。KPC膵臓癌細胞株は、ゲムシタビンに対して耐性がある。その理由としてOXOPHOS(酸化的リン酸化経路)が、更新していて、ゲムシタビンの耐性を獲得していることが知られている(Masoud et al., 2020)が、Epi/mは、そのミトコンドリアの経路（complex I）を抑制し、ゲムシタビンの耐性を抑制していることが確認された。２つめに、TGFβのシグナルは、コラーゲンの分泌によって線維化を促進することが知られているが、TGFβ経路であるATF4の発現を抑制することによって線維化TypeI collagenが抑制されることが明らかになった。最後に、Epi/mは、ゲムシタビンを細胞外へ排出する経路であるCDA(cytosine deaminase)の活性を抑制することがわかった。これらの結果は、いくつもの理由で、３つの薬剤の組合せが高い効果をしめしていることが明らかになり、臨床研究への橋渡しになると考えている。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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