2023 Fiscal Year Annual Research Report
脂肪ー脳連関・TREM2に着目した糖尿病・肥満の新規認知症評価系と予防戦略の開発
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21H02835
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center |
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Principal Investigator |
浅原 哲子 (佐藤哲子) 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究部長 (80373512)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪原 匡史 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (00372590)
二宮 利治 九州大学, 医学研究院, 教授 (30571765)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | TREM2 / アミロイドβ / 認知症 / 糖尿病 / 肥満 / 早期予知バイオマーカー / 治療戦略 / 単球・ミクログリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、単球・ミクログリアに発現するTREM2・血中sTREM2に焦点を当て、複数コホートやTREM2 欠損マウスを基盤に、糖尿病・肥満から認知症進展における脂肪-脳連関の分子基盤を解明し、TREM2を標的とした認知症の新規評価系・治療戦略の開発を目指す。 国立病院機構（NHO）多施設共同肥満症・糖尿病研究（JOMS/J-DOS2）（20施設・800例・5年追跡）では縦断解析により、非肥満糖尿病患者HbA1cの増悪群では、sTREM2の初期高値が2年後の認知機能低下と有意に関連し、sTREM2が認知機能低下の新規予知指標となると報告した（Front. Endocrinol 2022）。 また、認知症・MCIコホート2000例を構築し、血中sTREM2と新規アッセイ系による血中Aβ・tauの同時測定を施行した。糖尿病群ではミクログリア機能障害によるsTREM2低下が起点になると考えられ、糖尿病性認知症の特徴と予知評価系を提唱した（Diabetes Res Clin Pract 2022）。現在、コグニティブフレイルに関する健診とNHO多施設共同肥満症・糖尿病コホート（J-DOS3）も構築し（400例）、糖尿病・肥満に伴う認知症・フレイルの病態を臨床的に検討している。
さらに、肥満・糖尿病マウスの脳と脂肪組織では野生型に比し、TREM2の発現亢進を認め、TREM2は肥満・糖尿病に伴う脂肪組織リモデリングと認知機能低下に関わる可能性が示唆された。また、TREM2はMφ・ミクログリア等の免疫細胞の機能制御に関与し、肥満に伴う糖代謝増悪や炎症応答に関わる可能性が示唆された。さらに、マウスミクログリア細胞株BV-2において、イメグリミンやタキシフォリンによる高グルコース誘導性の炎症反応の抑制作用を認めた（Cells 2024, Nutrients 2023）。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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