2022 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulation mechanisms of LLPS leading to pathological protein aggregation in neurodegenerative diseases
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21H02840
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
永井 義隆 近畿大学, 医学部, 教授 (60335354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 蛋白質 / 脳神経疾患 / 液－液相分離 / 非膜性オルガネラ / アミロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患では、蛋白質のミスフォールディング・凝集による普遍的な共通の発症分子メカニズムが考えられている。申請者らは、これらの疾患原因蛋白質の生理的な液-液相分離（LLPS）の不均衡が、核小体、ストレス顆粒など非膜性オルガネラの形成の制御破綻を引き起こし、不可逆的な病的蛋白質凝集の引き金になるという仮説を考えている。
本研究では、蛋白質自身に関わるシス因子とその環境に関わるトランス因子の両方の視点から、疾患原因蛋白質のLLPS制御機構を明らかにし、その破綻による蛋白質凝集メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）疾患蛋白質の液滴形成から凝集体形成に至る制御機構の解明
PolyQ蛋白質について、PolyQ鎖の伸長変異によりLLPSによる液滴を形成し、アミロイド様凝集体を形成することを明らかにした。一方、TDP-43-MBPについて、LLPSによる液滴形成後、TEVプロテアーゼによるMBP切断によりアミロイド様凝集体を形成することを明らかにした。
２）疾患蛋白質の細胞内輸送による非膜性オルガネラ形成制御機構の解明
培養細胞系を用いて、微小管重合阻害剤やDynein/Dynactin系やKinesin系関連分子のノックダウンなどによる微小管輸送障害によりTDP-43のストレス顆粒からの解離が遅延し、ユビキチン化細胞質内凝集体を形成することを明らかにした。さらにTDP-43を発現するALS/FTDモデルショウジョウバエを用いて、DCTN1のノックダウンによりTDP-43凝集体および神経変性が増悪することを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の研究計画を予定通りに完了した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後、以下のような研究を進める。
１）疾患蛋白質の液滴形成から凝集体形成に至る制御機構の解明
PolyQ蛋白質について、トランス因子としてアルギニンなど凝集阻害薬による液滴形成→凝集過程への影響を明らかにする。TDP-43-MBPについて、トランス因子として様々なRNAとの相互作用による液滴形成→凝集過程への影響を明らかにする。
２）疾患蛋白質の細胞内輸送による非膜性オルガネラ形成制御機構の解明
TDP-43を発現するALS/FTDモデルショウジョウバエを用いて、微小管輸送関連遺伝子のTDP-43凝集体や神経変性に対する役割を明らかにする。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism.2023
Author(s)
Choong C.J., Aguirre C., Kakuda K., Kimura Y., Beck G., Nabekura K., Hideshima M., Doi J., Yamaguchi K., Nakajima K., Wadayama T., Hayakawa H., Baba K., Ogawa K., Takeuchi T., Murayama S., Nagano S., Goto Y., Miyanoiri Y., Nakanishi H., Nagai Y., Mochizuki H., Ikenaka K.
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Journal Title
Acta Neuropathol.
Volume: 145(5)
Pages: 573-595
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.2023
Author(s)
Takeuchi T., Maeta K., Xin D., Oe Y., Takeda A., Inoue M., Nagano S., Fujihara T., Matsuda S., Ishigaki S., Sahashi K., Minakawa E.N., Mochizuki H., Neya M., Sobue G., *Nagai Y.
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Journal Title
Mol. Ther. Nucleic Acids
Volume: 31
Pages: 353-366
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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