2023 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of regulation mechanisms of LLPS leading to pathological protein aggregation in neurodegenerative diseases
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21H02840
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
永井 義隆 近畿大学, 医学部, 教授 (60335354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小澤 大作 近畿大学, 医学部, 定時職員 (60554524) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | 蛋白質 / 脳神経疾患 / 液－液相分離 / 非膜性オルガネラ / アミロイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ポリグルタミン（PolyQ）病など多くの神経変性疾患では、蛋白質のミスフォールディング・凝集による普遍的な共通の発症分子メカニズムが考えられている。申請者らは、これらの疾患原因蛋白質の生理的な液-液相分離（LLPS）の不均衡が、核小体、ストレス顆粒など非膜性オルガネラの形成の制御破綻を引き起こし、不可逆的な病的蛋白質凝集の引き金になるという仮説を考えている。
本研究では、蛋白質自身に関わるシス因子とその環境に関わるトランス因子の両方の視点から、疾患原因蛋白質のLLPS制御機構を明らかにし、その破綻による蛋白質凝集メカニズムを解明することを目的として、以下の研究を行った。
１）疾患蛋白質の液滴形成から凝集体形成に至る制御機構の解明
PolyQ蛋白質のLLPSによる液滴形成、およびアミロイド様凝集体形成を阻害する化合物Xを同定した。さらに化合物Xが、TDP-43-MBPのLLPSによる液滴形成を阻害することを明らかにした。
２）疾患蛋白質の細胞内輸送による非膜性オルガネラ形成制御機構の解明
培養細胞系を用いて、微小管重合阻害剤やDCTN1のノックダウンによる微小管輸送障害により、内在性TDP-43のストレス顆粒からの解離が遅延し、さらにプロテアソーム阻害剤によるTDP-43のユビキチン陽性細胞質内凝集体の形成が促進されることを明らかにした。またTDP-43を発現するALS/FTDモデルショウジョウバエを用いて、Dynein/Dynactin系やKinesin系関連分子のノックダウンによりTDP-43凝集体および神経変性が増悪することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles.2024
Author(s)
Kakuda K., Ikenaka K., Kuma A., Doi J., Aguirre C., Wang N., Ajiki T., Choong C.J., Kimura Y., Badawy S.M.M., Shima T., Nakamura S., Baba K., Nagano S., Nagai Y., Yoshimori T., Mochizuki H.
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Journal Title
Proc. Natl. Acad. Sci. USA
Volume: 121(1)
Pages: e2312306120
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dysregulation of stress granule dynamics by DCTN1 deficiency exacerbates TDP-43 pathology in Drosophila models of ALS/FTD.2024
Author(s)
Ueda T., Takeuchi T., Fujikake N., Suzuki M., Minakawa E.N., Ueyama M., Fujino Y., Kimura N., Nagano S., Yokoseki A., Onodera O., Mochizuki H., Mizuno T., Wada K., Nagai Y.
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Journal Title
Acta Neuropathol. Commun.
Volume: 12
Pages: 20
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Direct evaluation of neuroaxonal degeneration with the causative genes of neurodegenerative diseases in Drosophila using the automated axon quantification system, MeDUsA.2023
Author(s)
Nitta Y., Kawai H., Maki R., Osaka J., Hakeda-Suzuki S., Nagai Y., Doubkova K..,Uehara T., Watanabe K., Kosaki K., Suzuki T., Tavosanis G., Sugie A.
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Journal Title
Hum. Mol. Genet.
Volume: 32(9)
Pages: 1524-1538
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate interacts with alpha-synuclein and initiates its aggregation and formation of Parkinson’s disease-related fibril polymorphism.2023
Author(s)
Choong C.J., Aguirre C., Kakuda K., Kimura Y., Beck G., Nabekura K., Hideshima M., Doi J., Yamaguchi K., Nakajima K., Wadayama T., Hayakawa H., Baba K., Ogawa K., Takeuchi T., Murayama S., Nagano S., Goto Y., Miyanoiri Y., Nakanishi H., Nagai Y., Mochizuki H., Ikenaka K.
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Journal Title
Acta Neuropathol.
Volume: 145(5)
Pages: 573-595
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] FUS suppresses RAN translation and neurodegeneration through modulating the G-quadruplex structure of GGGGCC repeat RNA in C9orf72-linked ALS/FTD.2023
Author(s)
Fujino Y., Ueyama M., Ishiguro T., Ozawa D., Ito H., Ishiguro A., Gendron T.F., Mori K., Tokuda E., Takeuchi T., Furukawa Y., Mizuno T., Onodera O., Taguchi H., Petrucelli L., Nagai Y.
Organizer
11th Gordon Research Conference on CAG Triplet Repeat Disorders
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified ASOs in ALS mice.2023
Author(s)
Takeuchi T., Maeta K., Xin D., Oe Y., Takeda A., Inoue M., Nagano S., Fujihara T., Matsuda S., Ishigaki S., Sahashi K., Minakawa E.N., Mochizuki H., Neya M., Sobue G., Nagai Y.
Organizer
第64回 日本神経学会学術大会
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[Presentation] FUS suppresses RAN translation and neurodegeneration as an RNA chaperone in C9orf72-linked ALS/FTD.2023
Author(s)
Fujino Y. Ueyama M., Ishiguro T., Ozawa D., Ito H., Murata A., Tokuda E., Furukawa Y., Mizuno T., Mochizuki H., Mizusawa H., Wada K., Ishikawa K., Onodera O., Nakatani K., Taguchi H., Nagai Y.
Organizer
第64回 日本神経学会学術大会
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[Presentation] Sustained therapeutic benefits by transient reduction of TDP-43 using ENA-modified antisense oligonucleotides in ALS/FTD mice.2023
Author(s)
Takeuchi T., Maeta K., Xin D., Oe Y., Takeda A., Inoue M., Nagano S., Fujihara T., Matsuda S., Ishigaki S., Sahashi K., Minakawa E.N., Mochizuki H., Neya M., Sobue G., Nagai Y.
Organizer
第46回 日本神経科学会
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